Sorafenibe e Topotecano em Neoplasias Pediátricas Refratárias/Recorrentes

Critério de inclusão:

• Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas (3 meses)
• Deve ter tido tumor sólido maligno recidivante ou refratário, ou uma malignidade recidivante ou refratária do sistema nervoso central E deve ter recebido pelo menos um curso anterior de terapia para sua malignidade.
• Pacientes com tumor sólido devem ter evidência radiográfica da doença. A doença apenas óssea é aceitável se a biópsia for comprovada, mas não será elegível para os critérios de resposta do RECIST 1.1. Idealmente, os pacientes terão doença avaliável pelo RECIST 1.1.
• O estado atual da doença do paciente deve ser aquele para o qual não há terapia curativa conhecida ou terapia comprovada para prolongar a sobrevida com uma qualidade de vida aceitável.
• Karnofsky ≥ 50 para pacientes > 16 anos de idade e Lansky ≥ 50 para pacientes ≤ 16 anos de idade.

• Terapia prévia: Os pacientes com tumores sólidos devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de toda quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia anteriores antes de entrar neste estudo.

  1. Sorafenibe ou topotecano anteriores: os pacientes podem não ter sido tratados anteriormente com sorafenibe. Os pacientes podem ter sido tratados anteriormente com topotecano, desde que em combinação com outros agentes e a dose mais recente tenha ocorrido há mais de 6 meses desde a entrada no estudo. Os pacientes nos quais a doença progrediu com o topotecano como agente único não serão elegíveis para este estudo.
  2. Quimioterapia mielossupressora: Os pacientes com tumores sólidos não devem ter recebido quimioterapia mielossupressora dentro de 3 semanas ou nitrosourea dentro de 6 semanas após a entrada neste estudo.
  3. Fatores de crescimento hematopoiéticos: Pelo menos 7 dias desde o término da terapia com um fator de crescimento e pelo menos 14 dias desde a administração de pegfilgrastim (Neulasta®).
  4. Biológico (agente antineoplásico): Pelo menos 21 dias ou 5 meias-vidas (o que for de maior duração) desde o término da terapia com um agente biológico. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo.
  5. Radioterapia (XRT): ≥ 4 semanas para XRT local paliativo (porta pequena); ≥ 3 meses devem ter se passado se TCE anterior, ou XRT cranioespinal ou se ≥ 50% de radiação da pelve; ≥ 6 semanas devem ter decorrido se houver outra radiação substancial da medula óssea (MO).
  6. Transplante ou resgate de células-tronco sem irradiação total do corpo (TBI): Para aloenxerto: nenhuma evidência de enxerto ativo versus doença do hospedeiro e ≥ 3 meses devem ter decorrido desde o transplante de células-tronco (SCT). Receptores de transplante autólogo devem ser independentes de transfusão e não precisam de fatores de crescimento por > 4 semanas.
• Todos os pacientes e/ou seus pais ou responsáveis ​​legais devem assinar um consentimento informado por escrito. O consentimento, quando apropriado, será obtido de acordo com as diretrizes locais do Conselho de Revisão Institucional (IRB). Um formulário de consentimento informado assinado deve ser obtido adequadamente antes da realização de qualquer procedimento específico do estudo.

• Requisitos de Função do Órgão - Função Adequada da Medula Óssea Definida Como:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) ≥ 1500/μL.
  2. Contagem de plaquetas ≥ 100.000/μL (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas dentro de um período de 7 dias antes da inscrição)
  3. Hemoglobina ≥ 10,0 gm/dL (pode receber transfusões de glóbulos vermelhos)
  4. Os pacientes com doença metastática conhecida da medula óssea serão elegíveis para o estudo. Esses pacientes não devem ser refratários à transfusão de hemácias ou plaquetas. Se for observada toxicidade hematológica limitante da dose, todos os pacientes subseqüentes inscritos no nível de dose não devem ter doença metastática da medula óssea.
• Função renal adequada definida como: depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (GFR) ≥ 60ml/min/1,73 m^2, ou creatinina sérica com base na idade/sexo, conforme definido na fórmula de Schwartz para estimar a TFG (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilizando dados de comprimento e estatura infantil publicados pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC).

• Função hepática adequada definida como:

  1. Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado) ≤ limite superior do normal (LSN) para idade
  2. Alanina transaminase (ALT) ≤ limite superior do normal para a idade
  3. Todos os produtos químicos clinicamente significativos, excluindo fosfatase alcalina, ácido úrico, transaminase aspártica (AST) e lactato desidrogenase (LDH), devem ser de grau 1 ou inferior

• Função Cardíaca Adequada Definida Como:

  1. ECG normal de 12 derivações com intervalo QT corrigido (QTc) < 450 ms e:
  2. Fração de encurtamento ≥ 28% ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50%.
  3. Pressão arterial sistólica e pressão arterial diastólica ≤ percentil 95 para idade e sexo
• Função pulmonar adequada definida como: sem evidência de dispnéia em repouso e oximetria de pulso em repouso > 92%.
• Todos os efeitos tóxicos agudos de qualquer tratamento anterior foram resolvidos para NCI-CTCAE v4.0 Grau 1 ou inferior no momento da inscrição, assinando o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo realizado até 7 dias antes do início do tratamento.
• Tempo de protrombina-relação normalizada internacional (PT-INR) ≤ 1,5 X LSN e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 X LSN.
• Os participantes (homens e mulheres) em idade fértil devem concordar em usar contracepção adequada desde a assinatura do TCLE até pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo.
• Deve ser capaz de engolir e reter a medicação oral

Critério de exclusão:

• Atribuição anterior ao tratamento durante este estudo
• Hipertensão não controlada (pressão sistólica >140 mm Hg ou pressão diastólica > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v4.0] em medições repetidas) apesar do tratamento médico ideal
• Evidência ou história de diátese hemorrágica ou coagulopatia
• Qualquer evento de hemorragia/sangramento pulmonar de NCI-CTCAE v4.0 Grau 2 ou superior dentro de 4 semanas de tratamento; qualquer outro evento de hemorragia/sangramento de NCI-CTCAE v4.0 Grau 3 ou superior dentro de 4 semanas de tratamento
• Usou indutores fortes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, erva de São João [Hypericum perforatum], dexametasona em uma dose superior a 16 mg por dia ou rifampicina [rifampicina] e/ou rifabutina) dentro de 28 dias antes do tratamento
• Qualquer câncer previamente não tratado ou concomitante que seja distinto no local primário ou na histologia do primário. Pacientes sobreviventes de um câncer que foi tratado curativamente e sem evidência de doença por mais de 3 anos antes da randomização são permitidos. Todos os tratamentos de câncer devem ser concluídos pelo menos 3 anos antes da entrada no estudo (ou seja, data de assinatura do formulário de consentimento informado)
• Presença de ferida que não cicatriza, úlcera que não cicatriza ou fratura óssea
• História do aloenxerto de órgãos. (Incluindo transplante de córnea)
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida ou suspeita a qualquer um dos medicamentos do estudo, classes de medicamentos do estudo ou excipientes das formulações fornecidas durante o curso deste estudo
• Mulheres que estão grávidas ou amamentando
• Incapacidade de cumprir o protocolo e/ou não querer ou não estar disponível para avaliações de acompanhamento
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, torne o paciente inadequado para a participação no estudo