Sorafenib a topotekan u refrakterních/rekurentních dětských malignit

Kritéria pro zařazení:

• Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů (3 měsíce)
• Musel mít relabující nebo refrakterní zhoubný nádor solidního nádoru nebo relabující nebo refrakterní malignitu centrálního nervového systému A musel podstoupit alespoň jeden předchozí léčebný cyklus pro jejich malignitu.
• Pacienti se solidním nádorem musí mít rentgenový průkaz onemocnění. Onemocnění pouze kostí je přijatelné, pokud se biopsie prokáže, ale nebude způsobilé pro kritéria odpovědi podle RECIST 1.1. V ideálním případě budou mít pacienti onemocnění hodnotitelné podle RECIST 1.1.
• Současný chorobný stav pacienta musí být takový, pro který není známa žádná kurativní terapie nebo terapie, která by prokázala prodloužení přežití s ​​přijatelnou kvalitou života.
• Karnofsky ≥ 50 pro pacienty ve věku > 16 let a Lansky ≥ 50 pro pacienty ve věku ≤ 16 let.

• Předchozí terapie: Pacienti se solidními nádory se musí před vstupem do této studie plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie.

  1. Předchozí sorafenib nebo topotekan: Pacienti nemuseli být dříve léčeni sorafenibem. Pacienti mohli být dříve léčeni topotekanem za předpokladu, že byl v kombinaci s jinými látkami a poslední dávka byla více než 6 měsíců od vstupu do studie. Pacienti, u kterých onemocnění progredovalo při podávání topotekanu v monoterapii, nebudou vhodní pro tuto studii.
  2. Myelosupresivní chemoterapie: Pacienti se solidními nádory nesměli dostat myelosupresivní chemoterapii do 3 týdnů nebo nitrosoureu do 6 týdnů od vstupu do této studie.
  3. Hematopoetické růstové faktory: Minimálně 7 dní od ukončení léčby růstovým faktorem a alespoň 14 dní od podání pegfilgrastimu (Neulasta®).
  4. Biologické (antineoplastické činidlo): Minimálně 21 dní nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) od dokončení terapie biologickým přípravkem. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Délku tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie.
  5. Radiační terapie (XRT): ≥ 4 týdny pro lokální paliativní XRT (malý port); ≥ 3 měsíce musí uplynout, pokud předcházela TBI nebo kraniospinální XRT nebo pokud ≥ 50 % ozáření pánve; Při jiném podstatném ozáření kostní dřeně (BM) muselo uplynout ≥ 6 týdnů.
  6. Transplantace nebo záchrana kmenových buněk bez ozáření celého těla (TBI): Pro aloštěp: žádné známky aktivní reakce štěpu vs. hostitel a od transplantace kmenových buněk (SCT) musí uplynout ≥ 3 měsíce. Příjemci autologního transplantátu musí být nezávislí na transfuzi a nevyžadují růstové faktory po dobu > 4 týdnů.
• Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonní zástupci musí podepsat písemný informovaný souhlas. Souhlas, bude-li to vhodné, bude získán podle pokynů místní Institutional Review Board (IRB). Před provedením jakéhokoli postupu specifického pro studii je nutné získat podepsaný formulář informovaného souhlasu.

• Požadavky na funkci orgánů – adekvátní funkce kostní dřeně definovaná jako:

  1. Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/μL.
  2. Počet krevních destiček ≥ 100 000/μl (nezávislý na transfuzi, definovaný jako nepřijímání krevních destiček během 7 dnů před zařazením)
  3. Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl (může dostávat transfuze červených krvinek)
  4. Pro studii budou způsobilí pacienti se známým metastatickým onemocněním kostní dřeně. U těchto pacientů nesmí být známo, že jsou refrakterní na transfuzi červených krvinek nebo krevních destiček. Pokud je pozorována hematologická toxicita omezující dávku, všichni další pacienti zařazení na dávkovou hladinu nesmí mít metastatické onemocnění kostní dřeně.
• Adekvátní funkce ledvin definovaná jako: Clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů (GFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 nebo sérový kreatinin na základě věku/pohlaví, jak je definováno ve Schwartzově vzorci pro odhad GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) využívající údaje o délce a výšce dítěte publikované Centrem pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC).

• Přiměřená funkce jater definovaná jako:

  1. Bilirubin (součet konjugovaných + nekonjugovaných) ≤ horní hranice normy (ULN) pro věk
  2. Alanin transamináza (ALT) ≤ horní hranice normálu pro věk
  3. Všechny klinicky významné chemické látky kromě alkalické fosfatázy, kyseliny močové, asparagové transaminázy (AST) a laktátdehydrogenázy (LDH) musí být stupně 1 nebo nižší

• Přiměřená srdeční funkce definovaná jako:

  1. Normální 12svodové EKG s korigovaným QT intervalem (QTc) < 450 ms, a buď:
  2. Zkrácení frakce ≥ 28 % nebo ejekční frakce levé komory ≥ 50 %.
  3. Systolický krevní tlak a diastolický krevní tlak ≤ 95. percentil pro věk a pohlaví
• Adekvátní plicní funkce definovaná jako: Žádné známky klidové dušnosti a klidová pulzní oxymetrie > 92 %.
• Všechny akutní toxické účinky jakékoli předchozí léčby se vyřešily na NCI-CTCAE v4.0 stupeň 1 nebo nižší v době registrace, podepsáním formuláře informovaného souhlasu (ICF).
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru 7 dní před zahájením léčby.
• Protrombinový čas-mezinárodní normalizovaný poměr (PT-INR) ≤ 1,5 X ULN a parciální tromboplastinový čas (PTT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 X ULN.
• Účastníci (muži a ženy) ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce počínaje podpisem ICF až do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku.
• Musí být schopen polykat a uchovávat perorální léky

Kritéria vyloučení:

• Předchozí přiřazení k léčbě během této studie
• Nekontrolovaná hypertenze (systolický tlak >140 mm Hg nebo diastolický tlak > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v4.0] při opakovaném měření) navzdory optimálnímu lékařskému řízení
• Důkaz nebo anamnéza krvácivé diatézy nebo koagulopatie
• Jakékoli plicní krvácení/krvácení NCI-CTCAE v4.0 stupně 2 nebo vyšší během 4 týdnů léčby; jakékoli jiné krvácení/krvácení NCI-CTCAE v4.0 stupně 3 nebo vyšší během 4 týdnů léčby
• užívali silné induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (např. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalku tečkovanou [Hypericum perforatum], dexamethason v dávce vyšší než 16 mg denně nebo rifampin [rifampicin] a/nebo) do 28 dnů před ošetřením
• Jakákoli dříve neléčená nebo souběžná rakovina, která se liší v primárním místě nebo histologii od primární. Pacienti, kteří přežili rakovinu, která byla kurativní a bez známek onemocnění déle než 3 roky před randomizací, jsou povoleni. Všechny léčby rakoviny musí být dokončeny alespoň 3 roky před vstupem do studie (tj. datum podpisu formuláře informovaného souhlasu)
• Přítomnost nehojící se rány, nehojícího se vředu nebo zlomeniny kosti
• Historie orgánového aloštěpu. (Včetně transplantace rohovky)
• Známá nebo suspektní alergie nebo přecitlivělost na kterýkoli ze studovaných léků, tříd studovaných léků nebo pomocné látky ve formulacích podávaných v průběhu této studie
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Neschopnost dodržet protokol a/nebo neochota či nedostupnost pro následná hodnocení
• Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího činí pacienta nevhodným pro účast ve studii