Sorafenib og topotekan ved refraktære/tilbakevendende pediatriske maligniteter

Inklusjonskriterier:

• Forventet levetid på minst 12 uker (3 måneder)
• Må ha hatt residiverende eller refraktær malignitet i solid tumor, eller en residiverende eller refraktær malignitet i sentralnervesystemet OG må ha mottatt minst én tidligere behandlingskur for sin malignitet.
• Pasienter med solid svulst må ha radiografisk bevis på sykdom. Kun bensykdom er akseptabel hvis biopsi er bevist, men vil ikke være kvalifisert for responskriterier av RECIST 1.1. Ideelt sett vil pasienter ha sykdom som kan evalueres av RECIST 1.1.
• Pasientens nåværende sykdomstilstand må være en tilstand som det ikke er kjent kurativ terapi eller terapi for som kan forlenge overlevelsen med en akseptabel livskvalitet.
• Karnofsky ≥ 50 for pasienter > 16 år, og Lansky ≥ 50 for pasienter ≤ 16 år.

• Tidligere terapi: Pasienter med solide svulster må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før de går inn i denne studien.

  1. Tidligere sorafenib eller topotekan: Pasienter har kanskje ikke tidligere blitt behandlet med sorafenib. Pasienter kan tidligere ha blitt behandlet med topotekan forutsatt at det var i kombinasjon med andre midler og den siste dosen var mer enn 6 måneder fra studiestart. Pasienter hvor sykdommen har progrediert på topotecan med enkeltmiddel vil ikke være kvalifisert for denne studien.
  2. Myelosuppressiv kjemoterapi: Pasienter med solide svulster må ikke ha mottatt myelosuppressiv kjemoterapi innen 3 uker eller nitrosourea innen 6 uker etter inntreden i denne studien.
  3. Hematopoietiske vekstfaktorer: Minst 7 dager siden avsluttet behandling med en vekstfaktor og minst 14 dager siden administrering av pegfilgrastim (Neulasta®).
  4. Biologisk (anti-neoplastisk middel): Minst 21 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) siden avsluttet behandling med et biologisk middel. For legemidler som har kjente bivirkninger som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Varigheten av dette intervallet må diskuteres med studieleder.
  5. Strålebehandling (XRT): ≥ 4 uker for lokal palliativ XRT (liten port); ≥ 3 måneder må ha gått hvis tidligere TBI, eller kraniospinal XRT eller hvis ≥ 50 % stråling av bekkenet; ≥ 6 uker må ha gått hvis annen betydelig benmargsstråling (BM).
  6. Stamcelletransplantasjon eller redning uten total kroppsbestråling (TBI): For allograft: ingen tegn på aktiv graft vs. vertssykdom og ≥ 3 måneder må ha gått siden stamcelletransplantasjon (SCT). Autologe transplanterte må være transfusjonsuavhengige og ikke kreve vekstfaktorer i >4 uker.
• Alle pasienter og/eller deres foreldre eller foresatte må signere et skriftlig informert samtykke. Samtykke, når det er aktuelt, vil innhentes i henhold til lokale retningslinjer for Institutional Review Board (IRB). Et signert skjema for informert samtykke må innhentes på passende måte før gjennomføring av en prøvespesifikk prosedyre.

• Organfunksjonskrav - Tilstrekkelig benmargsfunksjon Definert som:

  1. Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/μL.
  2. Blodplateantall ≥ 100 000/μL (transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjoner innen en 7 dagers periode før registrering)
  3. Hemoglobin ≥ 10,0 gm/dL (kan motta røde blodlegemer)
  4. Pasienter med kjent benmargsmetastatisk sykdom vil være kvalifisert for studier. Disse pasientene må ikke være kjent for å være refraktære overfor transfusjon av røde blodlegemer eller blodplater. Hvis dosebegrensende hematologisk toksisitet observeres, må ikke alle påfølgende pasienter som er registrert på dosenivået ha benmargsmetastatisk sykdom.
• Tilstrekkelig nyrefunksjon definert som: Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥ 60ml/min/1,73 m^2, eller serumkreatinin basert på alder/kjønn som definert i Schwartz-formelen for å estimere GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) ved bruk av barnelengde og staturdata publisert av Centers for Disease Control and Prevention (CDC).

• Tilstrekkelig leverfunksjon definert som:

  1. Bilirubin (summen av konjugert + ukonjugert) ≤ øvre normalgrense (ULN) for alder
  2. Alanintransaminase (ALT) ≤ øvre normalgrense for alder
  3. Alle klinisk signifikante kjemier unntatt alkalisk fosfatase, urinsyre, asparagintransaminase (AST) og laktatdehydrogenase (LDH) må være grad 1 eller lavere

• Tilstrekkelig hjertefunksjon definert som:

  1. Normalt 12 avlednings-EKG med korrigert QT-intervall (QTc) < 450 msek, og enten:
  2. Forkortende fraksjon ≥ 28 % eller venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon ≥ 50 %.
  3. Systolisk blodtrykk og diastolisk blodtrykk ≤ 95. persentil for alder og kjønn
• Tilstrekkelig lungefunksjon Definert som: Ingen tegn på dyspné i hvile, og en hvilepulsoksymetri > 92 %.
• Alle akutte toksiske effekter av tidligere behandling har gått over til NCI-CTCAE v4.0 Grad 1 eller mindre ved registreringstidspunktet, ved å signere Informed Consent Form (ICF).
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest utført innen 7 dager før behandlingsstart.
• Protrombintid-internasjonalt normalisert forhold (PT-INR) ≤ 1,5 X ULN og partiell tromboplastintid (PTT) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 X ULN.
• Deltakere (menn og kvinner) i fertil alder må godta å bruke adekvat prevensjon fra og med signering av ICF til minst 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
• Må kunne svelge og beholde orale medisiner

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere oppdrag til behandling under denne studien
• Ukontrollert hypertensjon (systolisk trykk >140 mm Hg eller diastolisk trykk > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v4.0] ved gjentatt måling) til tross for optimal medisinsk behandling
• Bevis eller historie med blødende diatese eller koagulopati
• Eventuelle lungeblødninger/blødninger av NCI-CTCAE v4.0 grad 2 eller høyere innen 4 uker etter behandling; enhver annen blødning/blødningshendelse av NCI-CTCAE v4.0 grad 3 eller høyere innen 4 uker etter behandling
• Har brukt sterke cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) induktorer (f.eks. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, johannesurt [Hypericum perforatum], deksametason i en dose på over 16 mg daglig, eller rifampin [rifampicin] og/eller rifampin [rifampicin] innen 28 dager før behandling
• All tidligere ubehandlet eller samtidig kreft som er forskjellig i primært sted eller histologi fra det primære. Pasienter som overlever en kreft som ble behandlet kurativt og uten tegn på sykdom i mer enn 3 år før randomisering er tillatt. Alle kreftbehandlinger må fullføres minst 3 år før studiestart (dvs. signaturdato for informert samtykkeskjema)
• Tilstedeværelse av et ikke-helende sår, ikke-helende sår eller benbrudd
• Historie om organallograft. (Inkludert hornhinnetransplantasjon)
• Kjent eller mistenkt allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene, studiemedikamentklassene eller hjelpestoffene i formuleringene gitt i løpet av denne studien
• Kvinner som er gravide eller ammer
• Manglende evne til å overholde protokollen og/eller ikke villig eller ikke tilgjengelig for oppfølgingsvurderinger
• Enhver tilstand som etter utrederens mening gjør pasienten uegnet for prøvedeltakelse