Сорафениб и топотекан при рефрактерных/рецидивирующих злокачественных новообразованиях у детей

Критерии включения:

• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель (3 месяца)
• Должен иметь рецидив или рефрактерную злокачественную солидную опухоль или рецидивирующую или рефрактерную злокачественную опухоль центральной нервной системы И должен пройти по крайней мере один предшествующий курс терапии по поводу их злокачественности.
• Пациенты с солидной опухолью должны иметь рентгенологические признаки заболевания. Болезнь только костей приемлема, если подтверждена биопсией, но не соответствует критериям ответа согласно RECIST 1.1. В идеале у пациентов должно быть заболевание, поддающееся оценке по RECIST 1.1.
• Текущее болезненное состояние пациента должно быть состоянием, для которого не существует известной лечебной терапии или терапии, которая, как доказано, продлевает выживаемость с приемлемым качеством жизни.
• Karnofsky ≥ 50 для пациентов > 16 лет и Lansky ≥ 50 для пациентов ≤ 16 лет.

• Предыдущая терапия: пациенты с солидными опухолями должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в это исследование.

  1. Предыдущий прием сорафениба или топотекана: пациенты, возможно, ранее не получали сорафениб. Пациенты могли ранее получать лечение топотеканом при условии, что он применялся в комбинации с другими агентами, а самая последняя доза была принята более чем через 6 месяцев после включения в исследование. Пациенты, у которых заболевание прогрессировало на монотерапии топотеканом, не будут допущены к участию в этом исследовании.
  2. Миелосупрессивная химиотерапия: пациенты с солидными опухолями не должны получать миелосупрессивную химиотерапию в течение 3 недель или нитромочевину в течение 6 недель до включения в это исследование.
  3. Гемопоэтические факторы роста: не менее 7 дней после завершения терапии фактором роста и не менее 14 дней после введения пегфилграстима (Neulasta®).
  4. Биологический (противоопухолевый агент): не менее 21 дня или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) с момента завершения терапии биологическим агентом. Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Продолжительность этого интервала необходимо обсудить с научным руководителем.
  5. Лучевая терапия (XRT): ≥ 4 недель для местной паллиативной XRT (малый порт); ≥ 3 месяцев должно пройти, если предшествующая ЧМТ, или краниоспинальная XRT, или если ≥ 50% облучения таза; ≥ 6 недель должно пройти, если другое существенное облучение костного мозга (BM).
  6. Трансплантация или спасение стволовых клеток без тотального облучения тела (ЧМТ): Для аллотрансплантата: нет признаков активной реакции «трансплантат против хозяина» и должно пройти ≥ 3 месяцев после трансплантации стволовых клеток (ТСК). Реципиенты аутологичных трансплантатов должны быть независимыми от трансфузий и не нуждаться в факторах роста в течение >4 недель.
• Все пациенты и/или их родители или законные опекуны должны подписать письменное информированное согласие. Согласие, при необходимости, будет получено в соответствии с рекомендациями местного Институционального контрольного совета (IRB). Подписанная форма информированного согласия должна быть надлежащим образом получена до проведения любой процедуры, связанной с исследованием.

• Требования к функциям органов - Адекватная функция костного мозга определяется как:

  1. Периферическое абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мкл.
  2. Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл (независимо от переливания крови, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение 7 дней до включения в исследование)
  3. Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл (можно получить переливание эритроцитарной массы)
  4. Пациенты с известными метастазами в костный мозг будут иметь право на участие в исследовании. Не должно быть известно, что эти пациенты невосприимчивы к переливанию эритроцитов или тромбоцитов. Если наблюдается ограничивающая дозу гематологическая токсичность, у всех последующих пациентов, включенных в исследование на уровне дозы, не должно быть метастазов в костный мозг.
• Адекватная функция почек определяется как: клиренс креатинина или скорость радиоизотопной клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 60 мл/мин/1,73 м^2 или креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола, как определено в формуле Шварца для оценки СКФ (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) с использованием данных о росте и росте детей, опубликованных Центрами по контролю и профилактике заболеваний (CDC).

• Адекватная функция печени определяется как:

  1. Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) ≤ верхней границы нормы (ВГН) для данного возраста
  2. Аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ верхней границы возрастной нормы
  3. Все клинически значимые биохимические анализы, за исключением щелочной фосфатазы, мочевой кислоты, аспарагиновой трансаминазы (АСТ) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ), должны быть класса 1 или ниже.

• Адекватная сердечная функция определяется как:

  1. Нормальная ЭКГ в 12 отведениях с корригированным интервалом QT (QTc) < 450 мс и либо:
  2. Фракция укорочения ≥ 28% или фракция выброса левого желудочка ≥ 50%.
  3. Систолическое артериальное давление и диастолическое артериальное давление ≤ 95-го процентиля для возраста и пола
• Адекватная функция легких определяется как: отсутствие признаков одышки в покое и пульсоксиметрия в покое > 92%.
• Все острые токсические эффекты любого предшествующего лечения разрешились до NCI-CTCAE v4.0 Grade 1 или ниже на момент регистрации с подписанием формы информированного согласия (ICF).
• Женщины детородного возраста должны пройти отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала лечения.
• Международное нормализованное отношение протромбинового времени (PT-INR) ≤ 1,5 X ULN и частичное тромбопластиновое время (PTT) или активированное частичное тромбопластиновое время (aPTT) ≤ 1,5 X ULN.
• Участники (мужчины и женщины) детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции с момента подписания МКФ и по крайней мере до 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Должен быть в состоянии глотать и удерживать пероральные лекарства

Критерий исключения:

• Предыдущее назначение лечения во время этого исследования
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое давление >140 мм рт.ст. или диастолическое давление >90 мм рт.ст. [NCI-CTCAE v4.0] при повторном измерении), несмотря на оптимальное медикаментозное лечение
• Доказательства или история геморрагического диатеза или коагулопатии
• Любое легочное кровотечение/кровотечение NCI-CTCAE v4.0 Grade 2 или выше в течение 4 недель лечения; любое другое кровотечение/кровотечение по NCI-CTCAE v4.0 степени 3 или выше в течение 4 недель после лечения
• Использовали сильные индукторы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], дексаметазон в дозе более 16 мг в день или рифампицин [рифампицин] и/или рифабутин) в течение 28 дней до лечения
• Любой ранее не леченный или сопутствующий рак, отличающийся по первичной локализации или гистологии от первичного. Допускаются пациенты, выжившие после радикального лечения рака и не имеющие признаков заболевания в течение более 3 лет до рандомизации. Все виды лечения рака должны быть завершены не менее чем за 3 года до включения в исследование (т. е. до даты подписания формы информированного согласия).
• Наличие незаживающей раны, незаживающей язвы или перелома кости
• История аллотрансплантации органов. (включая трансплантацию роговицы)
• Известная или предполагаемая аллергия или гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, классам исследуемых препаратов или вспомогательным веществам препаратов, которые вводились в ходе этого исследования.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Неспособность соблюдать протокол и/или нежелание или недоступность для последующих оценок
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, делает пациента непригодным для участия в исследовании.