Sorafenib en Topotecan bij refractaire/terugkerende pediatrische maligniteiten

Inclusiecriteria:

• Levensverwachting van minimaal 12 weken (3 maanden)
• Moet een recidiverende of refractaire maligniteit van een solide tumor hebben gehad, of een recidiverende of refractaire maligniteit van het centrale zenuwstelsel EN moet ten minste één eerdere therapiekuur voor hun maligniteit hebben gekregen.
• Patiënten met een solide tumor moeten radiografisch bewijs van de ziekte hebben. Botziekte is acceptabel als biopsie is bewezen, maar komt niet in aanmerking voor responscriteria volgens RECIST 1.1. Idealiter hebben patiënten een ziekte die kan worden beoordeeld met RECIST 1.1.
• De huidige ziektetoestand van de patiënt moet er een zijn waarvoor geen curatieve therapie bekend is of een therapie waarvan bewezen is dat deze de overleving verlengt met een aanvaardbare kwaliteit van leven.
• Karnofsky ≥ 50 voor patiënten > 16 jaar en Lansky ≥ 50 voor patiënten ≤ 16 jaar.

• Voorafgaande therapie: Patiënten met solide tumoren moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voordat ze aan dit onderzoek beginnen.

  1. Vorige Sorafenib of Topotecan: patiënten zijn mogelijk niet eerder behandeld met sorafenib. Patiënten mogen eerder met topotecan zijn behandeld, op voorwaarde dat dit in combinatie met andere middelen was en de meest recente dosis meer dan 6 maanden na aanvang van het onderzoek werd toegediend. Patiënten bij wie de ziekte is gevorderd met topotecan als monotherapie komen niet in aanmerking voor deze studie.
  2. Myelosuppressieve chemotherapie: Patiënten met solide tumoren mogen geen myelosuppressieve chemotherapie hebben gekregen binnen 3 weken of nitroso-ureum binnen 6 weken na deelname aan dit onderzoek.
  3. Hematopoëtische groeifactoren: Ten minste 7 dagen na voltooiing van de behandeling met een groeifactor en ten minste 14 dagen na toediening van pegfilgrastim (Neulasta®).
  4. Biologisch (antineoplastisch middel): Ten minste 21 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) sinds de voltooiing van de therapie met een biologisch middel. Voor middelen waarvan bekend is dat bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn. De duur van deze pauze dient met de studievoorzitter te worden overlegd.
  5. Radiotherapie (XRT): ≥ 4 weken voor lokale palliatieve XRT (kleine poort); ≥ 3 maanden moeten zijn verstreken bij eerdere TBI, of craniospinale XRT of bij ≥ 50% bestraling van het bekken; ≥ 6 weken moet zijn verstreken als er andere substantiële beenmergbestraling is.
  6. Stamceltransplantatie of -rescue zonder totale lichaamsbestraling (TBI): Voor allograft: geen bewijs van actieve graft-versus-hostziekte en er moeten ≥ 3 maanden zijn verstreken sinds de stamceltransplantatie (SCT). Ontvangers van autologe transplantaties moeten transfusie-onafhankelijk zijn en gedurende > 4 weken geen groeifactoren nodig hebben.
• Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijke voogden moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen. Instemming, indien van toepassing, zal worden verkregen volgens de lokale richtlijnen van de Institutional Review Board (IRB). Een ondertekend geïnformeerd toestemmingsformulier moet op passende wijze worden verkregen voorafgaand aan het uitvoeren van een studiespecifieke procedure.

• Vereisten voor orgaanfuncties - Adequate beenmergfunctie gedefinieerd als:

  1. Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/μL.
  2. Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/μl (transfusie-onafhankelijk, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies binnen een periode van 7 dagen voorafgaand aan inschrijving)
  3. Hemoglobine ≥ 10,0 gm/dL (kan transfusies van rode bloedcellen krijgen)
  4. Patiënten met bekende beenmergmetastasen komen in aanmerking voor onderzoek. Van deze patiënten mag niet bekend zijn dat ze refractair zijn voor transfusie van rode bloedcellen of bloedplaatjes. Als dosisbeperkende hematologische toxiciteit wordt waargenomen, mogen alle volgende patiënten die op het dosisniveau zijn ingeschreven geen beenmergmetastasen hebben.
• Adequate nierfunctie Gedefinieerd als: creatinineklaring of radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2, of serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht zoals gedefinieerd in de Schwartz-formule voor het schatten van GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) gebruikmakend van gegevens over de lengte en het postuur van het kind, gepubliceerd door de Centers for Disease Control and Prevention (CDC).

• Adequate leverfunctie gedefinieerd als:

  1. Bilirubine (som van geconjugeerd + ongeconjugeerd) ≤ bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
  2. Alaninetransaminase (ALAT) ≤ bovengrens van normaal voor leeftijd
  3. Alle klinisch significante chemieën met uitzondering van alkalische fosfatase, urinezuur, asparaginetransaminase (AST) en lactaatdehydrogenase (LDH) moeten graad 1 of lager zijn

• Adequate hartfunctie gedefinieerd als:

  1. Normaal ECG met 12 afleidingen met gecorrigeerd QT-interval (QTc) < 450 msec, en ofwel:
  2. Verkortingsfractie ≥ 28% of linkerventrikelejectiefractie ≥ 50%.
  3. Systolische bloeddruk en diastolische bloeddruk ≤ 95e percentiel voor leeftijd en geslacht
• Adequate longfunctie Gedefinieerd als: geen bewijs van kortademigheid in rust en een pulsoximetrie in rust > 92%.
• Alle acute toxische effecten van een eerdere behandeling zijn verdwenen naar NCI-CTCAE v4.0 Graad 1 of lager op het moment van inschrijving, ondertekening van het Informed Consent Form (ICF).
• Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling een negatieve serumzwangerschapstest worden uitgevoerd.
• Protrombinetijd-internationale genormaliseerde ratio (PT-INR) ≤ 1,5 x ULN en partiële tromboplastinetijd (PTT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
• Deelnemers (mannen en vrouwen) in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken vanaf de ondertekening van de ICF tot ten minste 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Moet orale medicatie kunnen slikken en vasthouden

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere opdracht tot behandeling tijdens deze studie
• Ongecontroleerde hypertensie (systolische druk >140 mm Hg of diastolische druk > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v4.0] bij herhaalde meting) ondanks optimale medische behandeling
• Bewijs of voorgeschiedenis van bloedingsdiathese of coagulopathie
• Elke longbloeding/bloeding van NCI-CTCAE v4.0 Graad 2 of hoger binnen 4 weken na behandeling; elke andere bloeding/bloeding van NCI-CTCAE v4.0 Graad 3 of hoger binnen 4 weken na behandeling
• Sterke cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) -inductoren hebben gebruikt (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, sint-janskruid [Hypericum perforatum], dexamethason in een dosis van meer dan 16 mg per dag, of rifampicine [rifampicine] en/of rifabutine) binnen 28 dagen voor de behandeling
• Elke eerder onbehandelde of gelijktijdige kanker die qua primaire lokalisatie of histologie verschilt van de primaire. Patiënten die een kanker hebben overleefd die curatief werd behandeld en zonder tekenen van ziekte gedurende meer dan 3 jaar voordat randomisatie plaatsvond, zijn toegestaan. Alle kankerbehandelingen moeten ten minste 3 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie zijn voltooid (d.w.z. de datum van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming)
• Aanwezigheid van een niet-genezende wond, niet-genezende zweer of botbreuk
• Geschiedenis van orgaantransplantaat. (Inclusief hoornvliestransplantatie)
• Bekende of vermoede allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen, klassen van onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen van de formuleringen die in de loop van dit onderzoek zijn gegeven
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Niet kunnen voldoen aan het protocol en/of niet bereid of niet beschikbaar zijn voor vervolgonderzoeken
• Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maakt voor deelname aan het onderzoek