Sorafenib och topotekan vid refraktära/återkommande pediatriska maligniteter

Inklusionskriterier:

• Förväntad livslängd på minst 12 veckor (3 månader)
• Måste ha haft recidiverande eller refraktär malignitet i solid tumör, eller en recidiverande eller refraktär malignitet i centrala nervsystemet OCH måste ha fått minst en tidigare behandlingskur för sin malignitet.
• Patienter med en solid tumör måste ha radiografiska tecken på sjukdom. Sjukdom med endast ben är acceptabel om biopsi bevisats men kommer inte att vara kvalificerad för svarskriterier enligt RECIST 1.1. Helst kommer patienter att ha sjukdom som kan utvärderas av RECIST 1.1.
• Patientens aktuella sjukdomstillstånd måste vara ett för vilket det inte finns någon känd kurativ terapi eller terapi som har visat sig förlänga överlevnaden med en acceptabel livskvalitet.
• Karnofsky ≥ 50 för patienter > 16 år och Lansky ≥ 50 för patienter ≤ 16 år.

• Tidigare terapi: Patienter med solida tumörer måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling innan de går in i denna studie.

  1. Tidigare sorafenib eller topotekan: Patienter kanske inte tidigare har behandlats med sorafenib. Patienter kan tidigare ha behandlats med topotekan förutsatt att det var i kombination med andra medel och den senaste dosen var mer än 6 månader från studiestart. Patienter hos vilka sjukdomen har fortskridit på topotekan med enstaka medel kommer inte att vara berättigade till denna studie.
  2. Myelosuppressiv kemoterapi: Patienter med solida tumörer får inte ha fått myelosuppressiv kemoterapi inom 3 veckor eller nitrosourea inom 6 veckor efter inträdet i denna studie.
  3. Hematopoetiska tillväxtfaktorer: Minst 7 dagar efter avslutad behandling med en tillväxtfaktor och minst 14 dagar efter administrering av pegfilgrastim (Neulasta®).
  4. Biologiskt (antineoplastiskt medel): Minst 21 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är längst) efter avslutad behandling med ett biologiskt medel. För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa. Längden på detta intervall måste diskuteras med studieordföranden.
  5. Strålbehandling (XRT): ≥ 4 veckor för lokal palliativ XRT (liten port); ≥ 3 månader måste ha förflutit om tidigare TBI, eller kraniospinal XRT eller om ≥ 50 % strålning av bäckenet; ≥ 6 veckor måste ha förflutit om annan betydande benmärgsstrålning (BM).
  6. Stamcellstransplantation eller räddning utan total kroppsbestrålning (TBI): För allotransplantat: inga tecken på aktiv transplantat vs värdsjukdom och ≥ 3 månader måste ha förflutit sedan stamcellstransplantation (SCT). Autologa transplanterade mottagare måste vara transfusionsoberoende och inte behöva tillväxtfaktorer under >4 veckor.
• Alla patienter och/eller deras föräldrar eller vårdnadshavare måste underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Samtycke, när så är lämpligt, kommer att erhållas enligt lokala riktlinjer för institutionell granskningsnämnd (IRB). Ett undertecknat formulär för informerat samtycke måste erhållas på lämpligt sätt innan ett försöksspecifikt förfarande genomförs.

• Organfunktionskrav - Adekvat benmärgsfunktion Definieras som:

  1. Perifert absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/μL.
  2. Trombocytantal ≥ 100 000/μL (transfusionsoberoende, definierat som att man inte får blodplättstransfusioner inom en 7-dagarsperiod före inskrivning)
  3. Hemoglobin ≥ 10,0 gm/dL (kan få transfusioner av röda blodkroppar)
  4. Patienter med känd benmärgsmetastaserande sjukdom kommer att vara berättigade till studier. Dessa patienter får inte vara kända för att vara refraktära mot transfusion av röda blodkroppar eller blodplättar. Om dosbegränsande hematologisk toxicitet observeras, får alla efterföljande patienter som registreras på dosnivån inte ha benmärgsmetastaserande sjukdom.
• Adekvat njurfunktion definierad som: Kreatininclearance eller radioisotop glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥ 60ml/min/1,73 m^2, eller serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt definitionen i Schwartz formel för att uppskatta GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) med användning av barnlängds- och resningsdata publicerade av Centers for Disease Control and Prevention (CDC).

• Adekvat leverfunktion definieras som:

  1. Bilirubin (summan av konjugerat + okonjugerat) ≤ övre normalgräns (ULN) för ålder
  2. Alanintransaminas (ALT) ≤ övre normalgräns för ålder
  3. Alla kliniskt signifikanta kemier, exklusive alkaliskt fosfatas, urinsyra, asparaginsyratransaminas (AST) och laktatdehydrogenas (LDH) måste vara grad 1 eller lägre

• Adekvat hjärtfunktion definierad som:

  1. Normalt 12-avlednings-EKG med korrigerat QT-intervall (QTc) < 450 ms, och antingen:
  2. Förkortningsfraktion ≥ 28 % eller vänsterkammars ejektionsfraktion ≥ 50 %.
  3. Systoliskt blodtryck och diastoliskt blodtryck ≤ 95:e percentilen för ålder och kön
• Adekvat lungfunktion definierad som: Inga tecken på dyspné i vila och en vilopulsoximetri > 92 %.
• Alla akuta toxiska effekter av någon tidigare behandling har lösts till NCI-CTCAE v4.0 Grade 1 eller lägre vid tidpunkten för registreringen, undertecknande av Informed Consent Form (ICF).
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest utfört inom 7 dagar innan behandlingen påbörjas.
• Protrombintid-internationellt normaliserat förhållande (PT-INR) ≤ 1,5 X ULN och partiell tromboplastintid (PTT) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 X ULN.
• Deltagare (män och kvinnor) i fertil ålder måste gå med på att använda adekvat preventivmedel med början vid undertecknandet av ICF till minst 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
• Måste kunna svälja och behålla oral medicin

Exklusions kriterier:

• Tidigare uppdrag till behandling under denna studie
• Okontrollerad hypertoni (systoliskt tryck >140 mm Hg eller diastoliskt tryck > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v4.0] vid upprepad mätning) trots optimal medicinsk behandling
• Bevis eller historia av blödande diates eller koagulopati
• Eventuell lungblödning/blödningshändelse av NCI-CTCAE v4.0 Grad 2 eller högre inom 4 veckors behandling; någon annan blödning/blödningshändelse av NCI-CTCAE v4.0 Grad 3 eller högre inom 4 veckors behandling
• Har använt starka cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) inducerare (t.ex. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, johannesört [Hypericum perforatum], dexametason i en dos på mer än 16 mg dagligen, eller rifampin [rifampicin] och/eller rifampin [rifampicin] och) inom 28 dagar före behandling
• All tidigare obehandlad eller samtidig cancer som skiljer sig i primärt ställe eller histologi från den primära. Patienter som överlevt en cancer som behandlats botande och utan tecken på sjukdom i mer än 3 år före randomisering är tillåtna. Alla cancerbehandlingar måste slutföras minst 3 år före studiestart (dvs. datum för underskrift av formuläret för informerat samtycke)
• Förekomst av ett icke-läkande sår, icke-läkande sår eller benfraktur
• Historia av organallotransplantat. (inklusive hornhinnetransplantation)
• Känd eller misstänkt allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen, studieläkemedelsklasserna eller hjälpämnena i formuleringarna som ges under denna studie
• Kvinnor som är gravida eller ammar
• Oförmåga att följa protokollet och/eller inte vilja eller inte tillgänglig för uppföljande bedömningar
• Varje tillstånd som enligt utredarens uppfattning gör patienten olämplig för försöksdeltagande