Sorafenib og topotecan ved refraktære/tilbagevendende pædiatriske maligniteter

Inklusionskriterier:

• Forventet levetid på mindst 12 uger (3 måneder)
• Skal have haft recidiverende eller refraktær malignitet i solid tumor, eller en recidiverende eller refraktær malignitet i centralnervesystemet OG skal have modtaget mindst ét ​​tidligere behandlingsforløb for deres malignitet.
• Patienter med en solid tumor skal have radiografisk tegn på sygdom. Knoglesygdom er acceptabel, hvis biopsi er bevist, men vil ikke være berettiget til responskriterier af RECIST 1.1. Ideelt set vil patienter have en sygdom, der kan vurderes af RECIST 1.1.
• Patientens aktuelle sygdomstilstand skal være en, for hvilken der ikke er nogen kendt helbredende terapi eller terapi, der er bevist at forlænge overlevelsen med en acceptabel livskvalitet.
• Karnofsky ≥ 50 for patienter > 16 år og Lansky ≥ 50 for patienter ≤ 16 år.

• Forudgående terapi: Patienter med solide tumorer skal være fuldstændig restitueret efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling, før de går ind i denne undersøgelse.

  1. Tidligere sorafenib eller topotecan: Patienter er muligvis ikke tidligere blevet behandlet med sorafenib. Patienter kan tidligere have været behandlet med topotecan, forudsat at det var i kombination med andre midler, og den seneste dosis var mere end 6 måneder fra studiestart. Patienter, hvor sygdommen har udviklet sig på enkeltstof topotecan, vil ikke være berettiget til denne undersøgelse.
  2. Myelosuppressiv kemoterapi: Patienter med solide tumorer må ikke have modtaget myelosuppressiv kemoterapi inden for 3 uger eller nitrosourea inden for 6 uger efter indtræden i denne undersøgelse.
  3. Hæmatopoietiske vækstfaktorer: Mindst 7 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med en vækstfaktor og mindst 14 dage siden administrationen af ​​pegfilgrastim (Neulasta®).
  4. Biologisk (anti-neoplastisk middel): Mindst 21 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) siden afslutningen af ​​behandlingen med et biologisk middel. For midler, som har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger. Varigheden af ​​dette interval skal drøftes med studielederen.
  5. Strålebehandling (XRT): ≥ 4 uger for lokal palliativ XRT (lille port); ≥ 3 måneder skal være forløbet hvis tidligere TBI eller kraniospinal XRT eller hvis ≥ 50 % stråling af bækken; ≥ 6 uger skal være gået, hvis anden væsentlig knoglemarvsstråling (BM).
  6. Stamcelletransplantation eller -redning uden total kropsbestråling (TBI): For allotransplantat: ingen tegn på aktiv graft vs. værtssygdom og ≥ 3 måneder skal være gået siden stamcelletransplantation (SCT). Autologe transplanterede modtagere skal være transfusionsuafhængige og ikke kræve vækstfaktorer i >4 uger.
• Alle patienter og/eller deres forældre eller værger skal underskrive et skriftligt informeret samtykke. Samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til det lokale Institutional Review Board (IRB) retningslinjer. En underskrevet formular til informeret samtykke skal indhentes på passende vis, inden der gennemføres en prøvespecifik procedure.

• Organfunktionskrav - Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion Defineret som:

  1. Perifert absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/μL.
  2. Blodpladeantal ≥ 100.000/μL (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at modtage blodpladetransfusioner inden for en 7 dages periode før tilmelding)
  3. Hæmoglobin ≥ 10,0 gm/dL (kan modtage røde blodlegemer)
  4. Patienter med kendt knoglemarvsmetastatisk sygdom vil være berettiget til undersøgelse. Disse patienter må ikke vides at være refraktære over for røde blodlegemer eller blodpladetransfusion. Hvis dosisbegrænsende hæmatologisk toksicitet observeres, må alle efterfølgende patienter, der er indskrevet på dosisniveauet, ikke have knoglemarvsmetastatisk sygdom.
• Tilstrækkelig nyrefunktion Defineret som: Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥ 60ml/min/1,73 m^2, eller serumkreatinin baseret på alder/køn som defineret i Schwartz-formlen til estimering af GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) under anvendelse af børnelængde og staturdata offentliggjort af Centers for Disease Control and Prevention (CDC).

• Tilstrækkelig leverfunktion defineret som:

  1. Bilirubin (summen af ​​konjugeret + ukonjugeret) ≤ øvre normalgrænse (ULN) for alder
  2. Alanintransaminase (ALT) ≤ øvre normalgrænse for alder
  3. Alle klinisk signifikante kemier eksklusive alkalisk fosfatase, urinsyre, asparagintransaminase (AST) og lactatdehydrogenase (LDH) skal være grad 1 eller lavere

• Tilstrækkelig hjertefunktion defineret som:

  1. Normalt 12-aflednings-EKG med korrigeret QT-interval (QTc) < 450 msek, og enten:
  2. Afkortningsfraktion ≥ 28 % eller venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥ 50 %.
  3. Systolisk blodtryk og diastolisk blodtryk ≤ 95. percentil for alder og køn
• Tilstrækkelig lungefunktion Defineret som: Ingen tegn på dyspnø i hvile og en hvilepulsoximetri > 92 %.
• Alle akutte toksiske virkninger af enhver tidligere behandling er forsvundet til NCI-CTCAE v4.0 Grade 1 eller mindre på tilmeldingstidspunktet ved at underskrive Informed Consent Form (ICF).
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest udført inden for 7 dage før behandlingsstart.
• Protrombintid-internationalt normaliseret forhold (PT-INR) ≤ 1,5 X ULN og partiel tromboplastintid (PTT) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 X ULN.
• Deltagere (mænd og kvinder) i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention begyndende ved underskrivelsen af ​​ICF indtil mindst 30 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.
• Skal kunne sluge og beholde oral medicin

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere opgave til behandling under denne undersøgelse
• Ukontrolleret hypertension (systolisk tryk >140 mm Hg eller diastolisk tryk > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v4.0] ved gentagne målinger) på trods af optimal medicinsk behandling
• Beviser eller historie om blødende diatese eller koagulopati
• Enhver lungeblødning/blødningshændelse af NCI-CTCAE v4.0 Grade 2 eller højere inden for 4 ugers behandling; enhver anden hændelse af blødning/blødning af NCI-CTCAE v4.0 Grad 3 eller højere inden for 4 ugers behandling
• Har brugt stærke cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) inducere (f.eks. phenytoin, carbamazepin, phenobarbital, perikon [Hypericum perforatum], dexamethason i en dosis på mere end 16 mg dagligt, eller rifampin [rifampicin] og/eller rifampicin) inden for 28 dage før behandling
• Enhver tidligere ubehandlet eller samtidig cancer, der er forskellig i primært sted eller histologi fra det primære. Patienter, der overlever en kræftsygdom, der blev behandlet kurativt og uden tegn på sygdom i mere end 3 år før randomisering, er tilladt. Alle kræftbehandlinger skal afsluttes mindst 3 år før studiestart (dvs. underskriftsdatoen for den informerede samtykkeformular)
• Tilstedeværelse af et ikke-helende sår, ikke-helende sår eller knoglebrud
• Historie om organallograft. (inklusive hornhindetransplantation)
• Kendt eller formodet allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne, undersøgelseslægemiddelklasserne eller hjælpestofferne i formuleringerne givet i løbet af dette forsøg
• Kvinder, der er gravide eller ammer
• Manglende evne til at overholde protokollen og/eller ikke villig eller ikke tilgængelig for opfølgende vurderinger
• Enhver tilstand, der efter investigators mening gør patienten uegnet til forsøgsdeltagelse