Sorafenib und Topotecan bei refraktären/rezidivierenden malignen Erkrankungen bei Kindern

Einschlusskriterien:

• Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen (3 Monate)
• Muss einen rezidivierenden oder refraktären malignen soliden Tumor oder einen rezidivierenden oder refraktären malignen Tumor des zentralen Nervensystems gehabt haben UND muss mindestens eine vorherige Behandlung für seine Malignität erhalten haben.
• Patienten mit einem soliden Tumor müssen einen röntgenologischen Nachweis der Krankheit haben. Nur-Knochen-Krankheit ist akzeptabel, wenn die Biopsie nachgewiesen wurde, aber sie wird nicht für die Ansprechkriterien von RECIST 1.1 in Frage kommen. Idealerweise haben die Patienten eine Krankheit, die nach RECIST 1.1 auswertbar ist.
• Der aktuelle Krankheitszustand des Patienten muss einer sein, für den es keine bekannte heilende Therapie oder eine Therapie gibt, die nachweislich das Überleben bei akzeptabler Lebensqualität verlängert.
• Karnofsky ≥ 50 für Patienten > 16 Jahre und Lansky ≥ 50 für Patienten ≤ 16 Jahre.

• Vorherige Therapie: Patienten mit soliden Tumoren müssen sich vor Aufnahme dieser Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben.

  1. Frühere Behandlung mit Sorafenib oder Topotecan: Patienten dürfen zuvor nicht mit Sorafenib behandelt worden sein. Patienten können zuvor mit Topotecan behandelt worden sein, vorausgesetzt, es wurde in Kombination mit anderen Wirkstoffen verabreicht und die letzte Dosis war mehr als 6 Monate nach Studienbeginn vergangen. Patienten, bei denen die Krankheit unter der Monotherapie mit Topotecan fortgeschritten ist, kommen für diese Studie nicht in Frage.
  2. Myelosuppressive Chemotherapie: Patienten mit soliden Tumoren dürfen keine myelosuppressive Chemotherapie innerhalb von 3 Wochen oder Nitrosoharnstoff innerhalb von 6 Wochen nach Aufnahme in diese Studie erhalten haben.
  3. Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Mindestens 7 Tage seit Abschluss der Therapie mit einem Wachstumsfaktor und mindestens 14 Tage seit der Verabreichung von Pegfilgrastim (Neulasta®).
  4. Biologikum (antineoplastischer Wirkstoff): Mindestens 21 Tage oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welche Dauer länger ist) seit Abschluss der Therapie mit einem Biologikum. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Die Dauer dieses Intervalls ist mit der Studienleitung abzusprechen.
  5. Strahlentherapie (XRT): ≥ 4 Wochen für lokale palliative XRT (kleiner Port); ≥ 3 Monate müssen vergangen sein, wenn vorheriges SHT oder kraniospinale XRT oder wenn ≥ 50 % Bestrahlung des Beckens; ≥ 6 Wochen müssen verstrichen sein, wenn eine andere erhebliche Bestrahlung des Knochenmarks (KM) erfolgt ist.
  6. Stammzelltransplantation oder Rettung ohne Ganzkörperbestrahlung (TBI): Für Allotransplantat: kein Hinweis auf eine aktive Graft-versus-Host-Krankheit und ≥ 3 Monate müssen seit der Stammzelltransplantation (SCT) vergangen sein. Empfänger autologer Transplantate müssen transfusionsunabhängig sein und benötigen für > 4 Wochen keine Wachstumsfaktoren.
• Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder Erziehungsberechtigten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben. Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den Richtlinien des lokalen Institutional Review Board (IRB) eingeholt. Vor der Durchführung eines studienspezifischen Verfahrens muss eine unterzeichnete Einwilligungserklärung eingeholt werden.

• Anforderungen an die Organfunktion - Angemessene Knochenmarkfunktion definiert als:

  1. Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/μl.
  2. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme)
  3. Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl (kann Transfusionen von roten Blutkörperchen erhalten)
  4. Patienten mit bekannter Knochenmarkmetastasierung kommen für die Studie infrage. Diese Patienten dürfen nicht bekanntermaßen refraktär gegenüber Erythrozyten- oder Thrombozytentransfusionen sein. Wenn eine dosislimitierende hämatologische Toxizität beobachtet wird, dürfen alle nachfolgenden Patienten, die für die Dosisstufe aufgenommen werden, keine Knochenmarkmetastasen aufweisen.
• Angemessene Nierenfunktion definiert als: Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 oder Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht, wie in der Schwartz-Formel zur Schätzung der GFR definiert (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) unter Verwendung von Daten über die Länge und Statur von Kindern, die von den Centers for Disease Control and Prevention (CDC) veröffentlicht wurden.

• Angemessene Leberfunktion definiert als:

  1. Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) ≤ Obergrenze des Normalwertes (ULN) für das Alter
  2. Alanin-Transaminase (ALT) ≤ Obergrenze des Altersnormalwerts
  3. Alle klinisch signifikanten chemischen Werte mit Ausnahme von alkalischer Phosphatase, Harnsäure, Asparagintransaminase (AST) und Laktatdehydrogenase (LDH) müssen Grad 1 oder niedriger sein

• Angemessene Herzfunktion definiert als:

  1. Normales 12-Kanal-EKG mit korrigiertem QT-Intervall (QTc) < 450 ms und entweder:
  2. Verkürzungsfraktion ≥ 28 % oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 %.
  3. Systolischer Blutdruck und diastolischer Blutdruck ≤ 95. Perzentil für Alter und Geschlecht
• Angemessene Lungenfunktion definiert als: Kein Hinweis auf Dyspnoe in Ruhe und ein Ruhepulsoximetriewert von > 92 %.
• Alle akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Behandlung haben sich zum Zeitpunkt der Registrierung und Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF) auf NCI-CTCAE v4.0 Grad 1 oder weniger aufgelöst.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung ein negativer Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt werden.
• Prothrombinzeit-international normalisiertes Verhältnis (PT-INR) ≤ 1,5 x ULN und partielle Thromboplastinzeit (PTT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.
• Teilnehmer (Männer und Frauen) im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, ab der Unterzeichnung des ICF bis mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Muss in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten

Ausschlusskriterien:

• Frühere Zuweisung zur Behandlung während dieser Studie
• Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Druck > 140 mm Hg oder diastolischer Druck > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v4.0] bei wiederholter Messung) trotz optimaler medizinischer Behandlung
• Nachweis oder Anamnese einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie
• Jegliches Lungenblutungs-/Blutungsereignis von NCI-CTCAE v4.0 Grad 2 oder höher innerhalb von 4 Wochen nach der Behandlung; jedes andere Blutungs-/Blutungsereignis von NCI-CTCAE v4.0 Grad 3 oder höher innerhalb von 4 Wochen nach der Behandlung
• Starke Induktoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) verwendet haben (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskraut [Hypericum perforatum], Dexamethason in einer Dosis von mehr als 16 mg täglich oder Rifampin [Rifampicin] und/oder Rifabutin) innerhalb von 28 Tagen vor der Behandlung
• Jeder zuvor unbehandelte oder gleichzeitig auftretende Krebs, der sich in der primären Lokalisation oder Histologie von der primären unterscheidet. Patienten, die einen Krebs überleben, der kurativ behandelt wurde und für mehr als 3 Jahre vor der Randomisierung keine Anzeichen einer Krankheit hatte, sind zugelassen. Alle Krebsbehandlungen müssen mindestens 3 Jahre vor Studieneintritt abgeschlossen sein (d. h. Datum der Unterschrift auf der Einverständniserklärung).
• Vorhandensein einer nicht heilenden Wunde, eines nicht heilenden Geschwürs oder eines Knochenbruchs
• Geschichte der Organtransplantation. (einschließlich Hornhauttransplantation)
• Bekannte oder vermutete Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente, Studienmedikamentenklassen oder Hilfsstoffe der im Verlauf dieser Studie verabreichten Formulierungen
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Unfähigkeit, das Protokoll einzuhalten und/oder nicht bereit oder nicht verfügbar für Folgebewertungen
• Jeder Zustand, der den Patienten nach Meinung des Prüfarztes für die Teilnahme an der Studie ungeeignet macht