Sorafenib y topotecán en neoplasias malignas pediátricas refractarias/recurrentes

Criterios de inclusión:

• Esperanza de vida de al menos 12 semanas (3 meses)
• Debe haber tenido una neoplasia maligna de tumor sólido en recaída o refractaria, o una neoplasia maligna del sistema nervioso central en recaída o refractaria Y debe haber recibido al menos un curso previo de terapia para su malignidad.
• Los pacientes con un tumor sólido deben tener evidencia radiográfica de enfermedad. La enfermedad solo ósea es aceptable si se prueba mediante biopsia, pero no será elegible para los criterios de respuesta de RECIST 1.1. Idealmente, los pacientes tendrán una enfermedad evaluable por RECIST 1.1.
• El estado actual de la enfermedad del paciente debe ser uno para el cual no existe una terapia curativa conocida o una terapia que haya demostrado prolongar la supervivencia con una calidad de vida aceptable.
• Karnofsky ≥ 50 para pacientes > 16 años y Lansky ≥ 50 para pacientes ≤ 16 años.

• Terapia previa: los pacientes con tumores sólidos deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia anteriores antes de ingresar a este estudio.

  1. Sorafenib o topotecan previos: Es posible que los pacientes no hayan sido tratados previamente con sorafenib. Es posible que los pacientes hayan sido tratados previamente con topotecán siempre que haya sido en combinación con otros agentes y la dosis más reciente haya sido de más de 6 meses desde el ingreso al estudio. Los pacientes en los que la enfermedad haya progresado con topotecan como agente único no serán elegibles para este estudio.
  2. Quimioterapia mielosupresora: los pacientes con tumores sólidos no deben haber recibido quimioterapia mielosupresora dentro de las 3 semanas o nitrosourea dentro de las 6 semanas posteriores al ingreso a este estudio.
  3. Factores de crecimiento hematopoyético: al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un factor de crecimiento y al menos 14 días desde la administración de pegfilgrastim (Neulasta®).
  4. Biológico (agente antineoplásico): Al menos 21 días o 5 vidas medias (lo que sea de mayor duración) desde la finalización de la terapia con un agente biológico. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio.
  5. Radioterapia (XRT): ≥ 4 semanas para XRT paliativo local (puerto pequeño); deben haber transcurrido ≥ 3 meses si TCE previo, o XRT craneoespinal o si ≥ 50% de radiación de la pelvis; Deben haber transcurrido ≥ 6 semanas si hay otra radiación sustancial de la médula ósea (MO).
  6. Trasplante o rescate de células madre sin irradiación corporal total (TBI): para aloinjerto: sin evidencia de enfermedad injerto contra huésped activa y deben haber transcurrido ≥ 3 meses desde el trasplante de células madre (SCT). Los receptores de trasplantes autólogos deben ser independientes de las transfusiones y no requerir factores de crecimiento durante >4 semanas.
• Todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben firmar un consentimiento informado por escrito. Se obtendrá el consentimiento, cuando corresponda, de acuerdo con las pautas locales de la Junta de Revisión Institucional (IRB). Se debe obtener adecuadamente un formulario de consentimiento informado firmado antes de realizar cualquier procedimiento específico del ensayo.

• Requisitos de la función de los órganos: función adecuada de la médula ósea definida como:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) ≥ 1500/μL.
  2. Recuento de plaquetas ≥ 100 000/μL (independiente de transfusión, definido como no recibir transfusiones de plaquetas dentro de un período de 7 días antes de la inscripción)
  3. Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL (puede recibir transfusiones de glóbulos rojos)
  4. Los pacientes con enfermedad metastásica conocida en la médula ósea serán elegibles para el estudio. Estos pacientes no deben ser refractarios a la transfusión de glóbulos rojos o plaquetas. Si se observa toxicidad hematológica limitante de la dosis, todos los pacientes subsiguientes inscritos en el nivel de dosis no deben tener enfermedad metastásica de la médula ósea.
• Función renal adecuada definida como: aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos ≥ 60 ml/min/1,73 m^2, o creatinina sérica basada en la edad/sexo según se define en la fórmula de Schwartz para estimar la TFG (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilizando datos de talla y estatura de niños publicados por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC).

• Función hepática adecuada definida como:

  1. Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) ≤ límite superior normal (LSN) para la edad
  2. Alanina transaminasa (ALT) ≤ límite superior de lo normal para la edad
  3. Todas las sustancias químicas clínicamente significativas, excepto la fosfatasa alcalina, el ácido úrico, la transaminasa aspártica (AST) y la lactato deshidrogenasa (LDH), deben ser de grado 1 o inferior

• Función cardíaca adecuada definida como:

  1. EKG normal de 12 derivaciones con intervalo QT corregido (QTc) < 450 ms, y:
  2. Fracción de acortamiento ≥ 28% o fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50%.
  3. Presión arterial sistólica y presión arterial diastólica ≤ percentil 95 para edad y sexo
• Función pulmonar adecuada definida como: sin evidencia de disnea en reposo y una oximetría de pulso en reposo > 92 %.
• Todos los efectos tóxicos agudos de cualquier tratamiento anterior se han resuelto a NCI-CTCAE v4.0 Grado 1 o menos en el momento de la inscripción, firmando el Formulario de Consentimiento Informado (ICF).
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento.
• tiempo de protrombina-relación normalizada internacional (PT-INR) ≤ 1,5 X ULN y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 X ULN.
• Los participantes (hombres y mujeres) en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados desde la firma del ICF hasta al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Debe ser capaz de tragar y retener la medicación oral.

Criterio de exclusión:

• Asignación previa al tratamiento durante este estudio
• Hipertensión no controlada (presión sistólica >140 mm Hg o presión diastólica > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v4.0] en mediciones repetidas) a pesar del tratamiento médico óptimo
• Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía
• Cualquier evento de hemorragia/sangrado pulmonar de NCI-CTCAE v4.0 Grado 2 o superior dentro de las 4 semanas de tratamiento; cualquier otro evento de hemorragia/sangrado de NCI-CTCAE v4.0 Grado 3 o superior dentro de las 4 semanas de tratamiento
• Han usado inductores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan [Hypericum perforatum], dexametasona en una dosis superior a 16 mg al día, o rifampicina [rifampicina] y/o rifabutina) dentro de los 28 días antes del tratamiento
• Cualquier cáncer no tratado previamente o concurrente que sea distinto en el sitio primario o en la histología del primario. Se permiten pacientes que sobrevivieron a un cáncer que fue tratado curativamente y sin evidencia de enfermedad durante más de 3 años antes de la aleatorización. Todos los tratamientos contra el cáncer deben completarse al menos 3 años antes del ingreso al estudio (es decir, la fecha de la firma del formulario de consentimiento informado)
• Presencia de una herida que no cicatriza, una úlcera que no cicatriza o una fractura ósea
• Historia del aloinjerto de órganos. (Incluyendo trasplante de córnea)
• Alergia o hipersensibilidad conocida o sospechada a cualquiera de los fármacos del estudio, clases de fármacos del estudio o excipientes de las formulaciones administradas durante el transcurso de este ensayo.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia
• Incapacidad para cumplir con el protocolo y/o no querer o no estar disponible para evaluaciones de seguimiento
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en el ensayo.