Fluides modérés versus agressifs pour la pancréatite aiguë

TITRE : Thérapie liquidienne modérée ou agressive chez les patients atteints de pancréatite aiguë légère à modérée

CONTEXTE ET HYPOTHÈSES Aux États-Unis, la pancréatite aiguë entraîne plus de 200 000 hospitalisations chaque année et a une mortalité associée de 5 %. Bien que les inhibiteurs de la protéase, les inhibiteurs du facteur d'activation plaquettaire et la somatostatine aient été étudiés, aucun agent pharmacologique n'a montré d'impact sur l'évolution de la pancréatite aiguë et le traitement reste de soutien. La réanimation liquidienne a été recommandée sur la base de données animales, cependant, jusqu'à récemment, des études cliniques très limitées étaient disponibles pour évaluer son impact. Des études animales utilisant des rats, des chiens et des porcs suggèrent que la pancréatite aiguë compromet la perfusion splanchnique et la microcirculation pancréatique. Les travaux de Banks et al ont démontré que l'hémoconcentration est associée à la nécrose et qu'une réanimation inadéquate chez les personnes ayant un hématocrite élevé était associée à des taux nettement accrus de nécrose. Les taux sanguins d'azote uréique et de créatinine semblent également corrélés à la mortalité dans la pancréatite aiguë.

Néanmoins, des études récentes ont donné des résultats contradictoires quant à savoir si les fluides doivent être utilisés judicieusement ou généreusement. Les travaux rétrospectifs de Gardner suggèrent qu'une réanimation précoce est bénéfique. Cependant, d'autres études récentes, y compris les travaux de De Madaria et al, suggèrent que ceux qui ont reçu plus de 4,1 L de liquides au cours des premières 24 heures étaient plus susceptibles de développer une défaillance organique que ceux qui en ont reçu moins. Dans le seul essai contrôlé randomisé de fluides dans la pancréatite aiguë, 76 patients atteints de pancréatite sévère, y compris ceux souffrant d'insuffisance rénale, ont été randomisés pour recevoir massivement 10-15 cc/kg/h (moyenne de 545 cc/heure) par rapport à une réanimation moins agressive, 5-10 cc /kg/h. Les taux de ventilation mécanique, de syndrome du compartiment abdominal, de septicémie et de mortalité étaient plus élevés dans le groupe de réanimation massive Dans une étude prospective bien menée par Wu et al, 40 patients atteints de pancréatite aiguë ont été randomisés pour recevoir une prise en charge ciblée selon le protocole par rapport au traitement standard et également randomisés patients ringers lactés (LR) par rapport à une solution saline normale (NS). Ils n'ont pas été en mesure de mesurer une différence entre la prise en charge ciblée et le bras de traitement standard, car les patients étaient pris en charge de manière très similaire en termes de volume de réanimation. Les taux de syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS) étaient inférieurs dans les deux groupes, 25 %, au niveau prévu de 50 %. Il a été démontré que ceux qui ont été traités avec LR étaient beaucoup moins susceptibles de développer un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS) que ceux avec NS. LR sera utilisé dans cette étude sur la base de ces résultats. L'étude actuelle utilise également le système de points de contrôle utilisé par Wu et al dans le but de comparer la réanimation liquidienne modérée à agressive.

OBJECTIFS ET BUT: La stratégie précise de gestion des fluides chez les patients atteints de pancréatite aiguë n'est pas claire. L'objectif principal des chercheurs est de réaliser un essai randomisé bien fait pour évaluer l'hypothèse selon laquelle les fluides agressifs profitent aux personnes atteintes de pancréatite aiguë légère à modérée et aider à normaliser le traitement de ces patients. Un objectif supplémentaire de cette étude pilote sera de déterminer l'ampleur de l'effet de la différence entre l'amélioration clinique chez les personnes recevant des fluides agressifs et modérés dans le but d'estimer la taille de l'échantillon pour des essais plus importants.

CONCEPTION DE L'ÉTUDE : Les patients se présentant à l'hôpital du comté de Los Angeles avec une pancréatite légère à modérée constituent la population cible de cette étude. La pancréatite sera diagnostiquée en utilisant 2 critères sur 3 ; amylase ou lipase supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale, douleur abdominale épigastrique et imagerie compatible avec une pancréatite aiguë. Les données disponibles suggèrent que chez les personnes atteintes de pancréatite sévère, une réanimation liquidienne agressive peut être nocive et ces patients seront exclus. Les patients seront randomisés pour recevoir des fluides agressifs ou modérés dans les 4 heures suivant le diagnostic de pancréatite. Les critères d'inclusion et d'exclusion seront évalués. La randomisation sera effectuée à l'aide d'un programme informatique à allocation masquée. La quantité de liquides et l'intervention effectuée au service des urgences avant la randomisation seront enregistrées mais n'affecteront pas la stratégie de randomisation.

Ceux du groupe d'hydratation agressive recevront un bolus de sonneries lactées (LR) de 20 cc/kg et LR commencera à 3 cc/kg de LR. Ce protocole a été utilisé dans un essai randomisé antérieur bien respecté et n'a pas été associé de manière significative à une surcharge liquidienne ou à d'autres conséquences indésirables. Ceux du groupe d'hydratation modérée recevront un bolus de 10 cc/kg et commenceront le LR à raison de 1,5 cc/kg/h. Les bolus seront administrés sur 30 minutes.

Après 8 à 16 heures, les deux groupes auront un hématocrite, un Cr et un BUN évalués (ce qui fait partie de la procédure standard d'évaluation du CBC et du panel métabolique complet) chez les patients atteints de pancréatite aiguë. Si les patients du groupe des fluides modérés ont une augmentation ou hématocrite, Cr ou BUN inchangés, ils seront bolus avec 20 cc/kg de LR et les liquides seront ensuite ajustés à 3 cc/kg/h de LR. Ceux du groupe agressif qui ont diminué l'hématocrite, le Cr et l'azote uréique à ce moment-là verront leur taux réduit à 1,5 cc/kg/h de LR. Ceux du groupe agressif qui ont un hématocrite, un Cr ou un BUN augmenté ou inchangé recevront un deuxième bolus de 20cc/kg de LR.

À 20-28 heures, l'hématocrite, l'urée et la Cr seront à nouveau évalués et les mêmes mesures seront prises en fonction des niveaux. Le deuxième jour, leur régime alimentaire passera à clair s'ils ont un HCT, un BUN, un Cr diminués et sont afébriles et n'ont qu'une douleur épigastrique minimale. Une fois que les patients tolèrent sans difficulté un régime alimentaire régulier, leurs liquides seront diminués à la discrétion de leurs médecins traitants. Les patients seront évalués pour une surcharge liquidienne symptomatique à chacun des points de contrôle ainsi que tout au long de leur séjour. S'ils développent une surcharge liquidienne, y compris un œdème piquant, une ascite, un anasacra, un œdème pulmonaire ou une dyspnée, leurs fluides seront arrêtés et gérés à la discrétion de leurs médecins traitants. Les patients qui développent une oligurie, une anurie ou une hypotension seront également retirés du protocole de traitement car ces résultats signifient une insuffisance rénale et une pancréatite sévère qui sont des critères de jugement. Si les patients continuent d'avoir une augmentation de Cr, BUN ou HCT après le deuxième point de contrôle, c'est-à-dire à 32-36 heures, ils seront également retirés du protocole de traitement car cela signifie qu'ils sont réfractaires à la réanimation liquidienne et seront gérés à la discrétion de leurs médecins traitants.

SÉLECTION ET RETRAIT DES SUJETS : Voir critère d'inclusion et d'exclusion

SCHÉMA DE STRATIFICATION/RANDOMISATION : Facteurs de stratification. Les patients ne seront pas stratifiés prospectivement. À la fin de l'étude, une analyse de sous-groupe sera effectuée pour comparer être stratifié en 3 groupes ; les résultats de ceux atteints de pancréatite biliaire, de pancréatite alcoolique et d'autres pancréatites dues à d'autres origines. Il y aura une randomisation des patients dans des groupes de fluides modérés ou agressifs. La randomisation des groupes sera équilibrée. La randomisation sera effectuée par le SC-CTSI Bioinformatics and Bioinformatics Group.

ÉVALUATION DE LA SÉCURITÉ : Si les patients développent une surcharge liquidienne, y compris un œdème prenant le godet, une ascite, un anasacra, un œdème pulmonaire ou une dyspnée seront retirés du protocole de traitement et seront pris en charge à la discrétion de leurs médecins traitants. Les événements indésirables seront signalés à l'IRB et au comité de surveillance de la sécurité des données composé des chercheurs principaux de la médecine/gastro-entérologie, de la médecine d'urgence et de la chirurgie ainsi que de toute l'équipe de l'étude. Un médecin senior externe en gastro-entérologie ou en chirurgie participera également.

CRITÈRES D'ÉVALUATION ET DÉFINITIONS DES POINTS FINAUX : Voir Primaire et Secondaire En tant que projet pilote, un objectif supplémentaire de cette étude sera de mesurer les tailles d'effet de sorte que des essais plus importants de fluides modérés versus agressifs puissent être informés.

CONSIDÉRATIONS STATISTIQUES : Des statistiques descriptives seront effectuées pour chaque groupe, et des comparaisons seront faites pour déterminer si les groupes sont équilibrés sur le facteur de stratification du type de pancréatite. Les caractéristiques des patients seront également comparées entre les groupes pour déterminer s'il existe un déséquilibre sur d'autres covariables possibles. Nous nous attendons à ce que 40 % des participants présentent des calculs biliaires, 40 % une pancréatite alcoolique et 20 % de l'échantillon une pancréatite due à d'autres causes. Environ 60 % de notre échantillon devrait être latino et le ratio hommes-femmes devrait être équilibré. Les patients seront classés par la suite comme légers si l'hospitalisation a duré plus de 3 jours, modérés si l'hospitalisation a duré 3 à 10 jours et graves si plus de 10 jours ou si une nécrose et des complications de pancréatite se développent.

Puisqu'il s'agit d'une étude pilote, toute variable pour laquelle il existe un P < 0,10 la différence entre les groupes sera incluse dans les analyses en tant que facteur de confusion possible. Pour les principaux résultats d'évaluation de la proportion de patients dans chaque groupe qui se sont améliorés avec le traitement assigné, une analyse du chi carré sera effectuée à 8-16 heures et à 20-28 heures pour évaluer le nombre de participants recevant des liquides modérés. Un modèle de régression logistique sera utilisé pour tester les différences de taux contrôlant les covariables. L'analyse de survie sera utilisée pour explorer l'objectif secondaire de déterminer s'il existe une différence de temps pour tolérer un régime alimentaire normal. Une exploration sera également faite de la relation entre les résultats et les caractéristiques des patients afin de déterminer si ces facteurs doivent être inclus dans la stratification pour les études futures. Toutes les modélisations suivront un modèle d'intention de traiter où le facteur principal est attribué à un groupe, quel que soit le traitement.

L'objectif principal de cette étude pilote est de déterminer les tailles d'effet, de sorte que les rapports de cotes et les intervalles de confiance seront rapportés pour être utilisés dans le développement d'une étude entièrement alimentée. Une analyse de sensibilité a été effectuée à l'aide de G starPower pour déterminer les différences détectables. Avec la taille d'échantillon proposée de 60, il y aurait une puissance suffisante pour détecter une diminution de 17 % de la proportion de participants nécessitant des liquides agressifs à 8-16 heures, par rapport aux 50 % attendus chez les patients randomisés pour un traitement modéré (alpha = 0,05, unilatéral ; 1-bêta = 0,80).