Matige versus agressieve vloeistoffen voor acute pancreatitis

TITEL: Matige versus agressieve vloeistoftherapie bij patiënten met milde tot matige acute pancreatitis

ACHTERGROND EN HYPOTHESES In de Verenigde Staten leidt acute pancreatitis tot meer dan 200.000 ziekenhuisopnames per jaar en gaat het gepaard met een mortaliteit van 5%. Hoewel proteaseremmers, bloedplaatjesactiverende factorremmers en somatostatine zijn onderzocht, is niet aangetoond dat farmacologische middelen het beloop van acute pancreatitis beïnvloeden en de behandeling blijft ondersteunend. Vloeistofreanimatie wordt aanbevolen op basis van diergegevens, maar tot voor kort waren er zeer beperkte klinische onderzoeken beschikbaar om de impact ervan te beoordelen. Dierstudies met ratten, honden en varkens suggereren dat acute pancreatitis de splanchnische perfusie en de microcirculatie van de pancreas in gevaar brengt. Werk van Banks et al toonde aan dat hemoconcentratie geassocieerd is met necrose en onvoldoende reanimatie bij mensen met een verhoogde hematocriet geassocieerd was met een duidelijk verhoogde mate van necrose. Bloedureumstikstof- en creatininespiegels lijken ook te correleren met mortaliteit bij acute pancreatitis.

Desalniettemin hebben recente onderzoeken tegenstrijdige resultaten opgeleverd met betrekking tot de vraag of vloeistoffen oordeelkundig of royaal moeten worden gebruikt. Retrospectief werk van Gardner suggereert dat vroege reanimatie gunstig is. Andere recente onderzoeken, waaronder het werk van De Madaria et al, suggereren echter dat degenen die gedurende de eerste 24 uur meer dan 4,1 liter vocht kregen, meer kans hadden op het ontwikkelen van orgaanfalen dan degenen die minder kregen. In het enige gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoek naar vloeistoffen bij acute pancreatitis werden 76 patiënten met ernstige pancreatitis, waaronder degenen met nierfalen, gerandomiseerd naar massieve 10-15 cc/kg/uur (gemiddelde van 545 cc/uur) versus minder agressieve reanimatie, 5-10 cc /kg/uur. Frequenties van mechanische ventilatie, abdominaal compartimentsyndroom, sepsis en mortaliteit waren hoger in de massale reanimatiegroep In een goed uitgevoerde prospectieve studie door Wu et al werden 40 patiënten met acute pancreatitis gerandomiseerd naar doelgerichte behandeling volgens protocol versus standaardtherapie en ook gerandomiseerd patiënten lactated ringers (LR) versus normale zoutoplossing (NS). Ze waren niet in staat om een ​​verschil te meten tussen doelgerichte behandeling en de standaardtherapie-arm, omdat de patiënten qua reanimatievolume zeer vergelijkbaar werden behandeld. De percentages van systemisch inflammatoir responssyndroom (SIRS) waren lager in beide groepen, 25%, dan het voorspelde niveau van 50%. Er werd aangetoond dat degenen die met LR werden behandeld veel minder kans hadden om systemisch inflammatoir responssyndroom (SIRS) te ontwikkelen dan degenen met NS. LR zal in dit onderzoek worden gebruikt op basis van deze resultaten. De huidige studie maakt ook gebruik van het systeem van controlepunten dat wordt gebruikt door Wu et al met de bedoeling om matige versus agressieve vloeistofreanimatie te vergelijken.

DOELSTELLINGEN EN DOEL: Precieze vloeistof management strategie bij patiënten met acute pancreatitis is onduidelijk. Het belangrijkste doel van de onderzoekers is het uitvoeren van een goed uitgevoerde gerandomiseerde studie om de hypothese te beoordelen dat agressieve vloeistoffen gunstig zijn voor mensen met milde tot matige acute pancreatitis en om de behandeling van deze patiënten te helpen standaardiseren. Een bijkomend doel van deze pilotstudie zal zijn om de effectgrootte te bepalen van het verschil tussen klinische verbetering bij degenen die agressieve versus matige vloeistoffen krijgen met als doel de steekproefomvang voor grotere onderzoeken te schatten.

ONDERZOEKSOPZET: Patiënten die zich bij het Los Angeles County Hospital presenteren met milde tot matige pancreatitis vormen de focuspopulatie van deze studie. Pancreatitis wordt gediagnosticeerd met behulp van 2 van 3 criteria; amylase of lipase meer dan 3 keer de bovengrens van normale, epigastrische buikpijn en beeldvorming consistent met acute pancreatitis. Beschikbare gegevens suggereren dat bij patiënten met ernstige pancreatitis agressieve vochtophoping schadelijk kan zijn en dat deze patiënten zullen worden uitgesloten. Patiënten zullen binnen 4 uur na de diagnose van pancreatitis worden gerandomiseerd tussen agressief versus matig vocht. Het in- en uitsluitingscriterium wordt beoordeeld. Randomisatie wordt uitgevoerd met behulp van een computerprogramma met verborgen toewijzing. De hoeveelheid vocht en interventie die voorafgaand aan randomisatie op de afdeling spoedeisende hulp wordt uitgevoerd, wordt geregistreerd, maar heeft geen invloed op de randomisatiestrategie.

Degenen in de agressieve hydratatiegroep krijgen een bolus lactaat-ringers (LR) van 20 cc/kg en LR wordt gestart met 3 cc/kg LR. Dit protocol werd gebruikt in een gerespecteerde eerdere gerandomiseerde studie en was niet significant geassocieerd met vochtophoping of andere nadelige gevolgen. Degenen in de groep met matige hydratatie krijgen een bolus van 10 cc/kg en beginnen met LR met een snelheid van 1,5 cc/kg/uur. Bolussen worden gedurende 30 minuten gegeven.

Na 8-16 uur zullen beide groepen een hematocriet-, Cr- en BUN-beoordeling ondergaan (wat deel uitmaakt van de standaardprocedure voor het beoordelen van de CBC en het volledige metabole panel) bij patiënten met acute pancreatitis. Als patiënten in de groep met matig vocht een verhoogd of ongewijzigde hematocriet, Cr of BUN krijgen ze een bolus met 20 cc/kg LR en de vloeistoffen daarna aangepast tot 3 cc/kg/uur LR. Degenen in de agressieve groep die op dit moment een verlaagde hematocriet, Cr en BUN hebben, zullen hun snelheid verlagen tot 1,5 cc/kg/uur LR. Degenen in de agressieve groep die een verhoogde of ongewijzigde hematocriet, Cr of BUN hebben, krijgen een tweede bolus van 20 cc/kg LR.

Na 20-28 uur worden de hematocriet, BUN en Cr opnieuw beoordeeld en worden dezelfde maatregelen genomen op basis van de niveaus. Op de tweede dag zal hun dieet worden voortgezet om te zuiveren als ze een verlaagde HCT, BUN, Cr hebben en koorts hebben en slechts minimale epigastrische pijn hebben. Zodra patiënten een normaal dieet zonder problemen verdragen, zal hun vocht worden verlaagd naar goeddunken van hun behandelende artsen. Patiënten zullen worden beoordeeld op symptomatische vochtophoping bij elk van de controlepunten en tijdens hun verblijf. Als ze vochtophoping ontwikkelen, waaronder putjesoedeem, ascites, anasacra, longoedeem of kortademigheid, wordt hun vocht stopgezet en behandeld naar goeddunken van hun behandelende artsen. Patiënten die oligurie, anurie of hypotensie ontwikkelen, zullen ook uit het behandelingsprotocol worden verwijderd, aangezien deze bevindingen wijzen op nierfalen en ernstige pancreatitis, die eindpunten zijn. Als patiënten na het tweede controlepunt, dwz na 32-36 uur, een stijgende Cr, BUN of HCT blijven hebben, zullen ze ook uit het behandelingsprotocol worden verwijderd, omdat dit betekent dat ze ongevoelig zijn voor vloeistofreanimatie en naar goeddunken van de patiënt zullen worden behandeld. hun behandelend artsen.

SELECTEREN EN INTREKKEN VAN ONDERWERPEN: Zie in- en uitsluitingscriterium

STRATIFICATIE/RANDOMISATIESCHEMA: Stratificatiefactoren. Patiënten zullen niet prospectief worden gestratificeerd. Aan het einde van de studie zal een subgroepanalyse worden uitgevoerd om te worden gestratificeerd in 3 groepen; de resultaten van mensen met galsteenpancreatitis, alcoholische pancreatitis en andere pancreatitis vanwege andere oorzaken. Er zal een randomisatie van patiënten zijn in groepen met matige versus agressieve vloeistoffen. Groepsrandomisatie zal evenwichtig zijn. Randomisatie zal worden uitgevoerd door de SC-CTSI Bioinformatics and Bioinformatics Group.

BEOORDELING VAN DE VEILIGHEID: Als patiënten vochtophoping ontwikkelen, waaronder putjesoedeem, ascites, anasacra, longoedeem of kortademigheid, wordt dit uit het behandelprotocol verwijderd en behandeld naar goeddunken van hun behandelend arts. Bijwerkingen zullen worden gemeld aan de IRB en aan de raad voor toezicht op gegevensveiligheid, bestaande uit de hoofdonderzoekers van geneeskunde/gastro-enterologie, spoedeisende geneeskunde en chirurgie, evenals het volledige onderzoeksteam. Een externe senior arts van gastro-enterologie of chirurgie zal ook deelnemen.

CRITERIA VOOR EVALUATIE EN EINDPUNTDEFINITIES: Zie Primair en Secundair. Als pilotproject zal een bijkomend doel van dit onderzoek zijn om effectgroottes te meten, zodat grotere proeven met matige versus agressieve vloeistoffen kunnen worden geïnformeerd.

STATISTISCHE OVERWEGINGEN: Er zullen beschrijvende statistieken worden uitgevoerd voor elke groep en er zullen vergelijkingen worden gemaakt om te bepalen of de groepen in evenwicht zijn op de stratificatiefactor van het type pancreatitis. Patiëntkenmerken zullen ook tussen groepen worden vergeleken om te bepalen of er onevenwichtigheid is op andere mogelijke covariaten. We verwachten dat 40% van de deelnemers galstenen zal vertonen, 40% alcoholische pancreatitis en 20% van de steekproef pancreatitis zal hebben door andere oorzaken. Ongeveer 60% van onze steekproef zal naar verwachting Latino zijn en de geslachtsverhouding zal naar verwachting in evenwicht zijn. Patiënten worden achteraf geclassificeerd als licht als de ziekenhuisopname langer dan 3 dagen duurde, matig als de ziekenhuisopname 3-10 dagen duurde, en ernstig als ze langer dan 10 dagen duurden of als necrose en complicaties van pancreatitis optreden.

Omdat dit een pilotstudie is, kan elke variabele waarvoor een P < .10 bestaat verschil tussen groepen zal als mogelijke confounder in analyses worden meegenomen. Voor de primaire uitkomsten van het evalueren van het aantal patiënten in elke groep dat verbeterde met de toegewezen behandeling, zal een chi-kwadraatanalyse worden uitgevoerd na 8-16 uur en na 20-28 uur om het aantal deelnemers te evalueren dat matig vocht kreeg. Logistische regressiemodellering zal worden gebruikt om verschillen in snelheidscontrole voor covariaten te testen. Overlevingsanalyse zal worden gebruikt om het secundaire doel te verkennen om te bepalen of er een verschil in tijd is om normale voeding te verdragen. Er zal ook onderzoek worden gedaan naar de relatie tussen uitkomsten en patiëntkenmerken om te bepalen of deze factoren moeten worden meegenomen in de stratificatie voor toekomstige studies. Alle modellering volgt een intent-to-treat-model waarbij de primaire factor wordt toegewezen aan een groep, ongeacht de behandeling.

Het hoofddoel van deze pilotstudie is het bepalen van effectgroottes, zodat odds ratio's en betrouwbaarheidsintervallen worden gerapporteerd voor gebruik bij het ontwikkelen van een volledig aangedreven studie. Er is een gevoeligheidsanalyse uitgevoerd met behulp van G starPower om detecteerbare verschillen vast te stellen. Met de voorgestelde steekproefomvang van 60 zou er voldoende power zijn om een ​​afname te detecteren in het aantal deelnemers dat agressieve vloeistoffen nodig heeft na 8-16 uur van 17%, versus de verwachte 50% bij patiënten gerandomiseerd naar matige behandeling (alfa = 0,05, eenzijdig; 1-bèta = 0,80).