Moderat versus aggressive væsker for akutt pankreatitt

TITTEL: Moderat versus aggressiv væsketerapi hos pasienter med mild til moderat akutt pankreatitt

BAKGRUNN OG HYPOTESER I USA resulterer akutt pankreatitt i mer enn 200 000 sykehusinnleggelser hvert år og har en tilhørende dødelighet på 5 %. Mens proteasehemmere, blodplateaktiverende faktorhemmere og somatostatin har blitt studert, har ingen farmakologiske midler vist seg å påvirke forløpet av akutt pankreatitt, og behandlingen forblir støttende. Væskegjenoppliving har blitt anbefalt basert på dyredata, men inntil nylig var svært begrensede kliniske studier tilgjengelige for å vurdere virkningen. Dyrestudier med rotter, hunder og griser tyder på at akutt pankreatitt kompromitterer splanchnisk perfusjon og bukspyttkjertelens mikrosirkulasjon. Arbeid fra Banks et al viste at hemokonsentrasjon er assosiert med nekrose og utilstrekkelig gjenopplivning hos de med forhøyet hematokrit var assosiert med markant økte forekomster av nekrose. Nitrogen- og kreatininnivåer i blodet ser også ut til å korrelere med dødelighet ved akutt pankreatitt.

Ikke desto mindre har nyere studier gitt motstridende resultater angående hvorvidt væsker bør brukes fornuftig eller rikelig. Retrospektivt arbeid av Gardner antyder at tidlig gjenopplivning er fordelaktig. Andre nyere studier, inkludert arbeidet til De Madaria et al, antyder imidlertid at de som fikk mer enn 4,1 liter væske i løpet av de første 24 timene var mer sannsynlig å utvikle organsvikt enn de som fikk mindre. I den eneste randomiserte kontrollerte studien av væsker ved akutt pankreatitt ble 76 pasienter med alvorlig pankreatitt, inkludert de med nyresvikt, randomisert til massive 10-15cc/kg/time (gjennomsnitt av 545 cc/time) versus mindre aggressiv gjenopplivning, 5-10cc /kg/time. Hyppigheten av mekanisk ventilasjon, abdominalt kompartmentsyndrom, sepsis og dødelighet var høyere i gruppen med massiv gjenopplivning. I en godt utført prospektiv studie av Wu et al. ble 40 pasienter med akutt pankreatitt randomisert til målrettet behandling i henhold til protokoll versus standardbehandling og også randomisert. pasienter lactated ringers (LR) versus normal saltvann (NS). De var ikke i stand til å måle forskjellen mellom målrettet behandling og standard terapiarm fordi pasientene ble håndtert veldig likt når det gjelder volum av gjenopplivning. Hyppigheten av systemisk inflammatorisk responssyndrom (SIRS) var lavere i begge gruppene, 25 %, enn det anslåtte nivået på 50 %. Det ble vist at de som ble behandlet med LR hadde mye mindre sannsynlighet for å utvikle systemisk inflammatorisk responssyndrom (SIRS) enn de med NS. LR vil bli brukt i denne studien basert på disse resultatene. Den nåværende studien bruker også systemet med sjekkpunkter brukt av Wu et al med den hensikt å sammenligne moderat versus aggressiv væskegjenoppliving.

MÅL OG FORMÅL: Nøyaktig væskehåndteringsstrategi hos pasienter med akutt pankreatitt er uklar. Etterforskernes hovedmål er å utføre en godt utført randomisert studie for å vurdere hypotesen om at aggressive væsker er til fordel for de med mild til moderat akutt pankreatitt og hjelper til med å standardisere behandlingen av disse pasientene. Et tilleggsmål med denne pilotstudien vil være å bestemme effektstørrelsen av forskjellen mellom klinisk forbedring hos de som får aggressive versus moderate væsker med sikte på å estimere prøvestørrelsen for større studier.

STUDIEDESIGN: Pasienter som kommer til Los Angeles County Hospital med mild til moderat pankreatitt er fokuspopulasjonen i denne studien. Pankreatitt vil bli diagnostisert ved å bruke 2 av 3 kriterier; amylase eller lipase større enn 3 ganger øvre grense for normal, epigastriske magesmerter og bildediagnostikk forenlig med akutt pankreatitt. Tilgjengelige data tyder på at hos de med alvorlig pankreatitt kan aggressiv væskeredning være skadelig og disse pasientene vil bli ekskludert. Pasienter vil randomiseres til aggressive versus moderate væsker innen 4 timer etter diagnosen pankreatitt. Inkluderings- og eksklusjonskriteriet vil bli vurdert. Randomisering vil bli utført ved hjelp av et dataprogram med skjult tildeling. Mengden væske og intervensjon utført i akuttmottaket før randomisering vil bli registrert, men vil ikke påvirke randomiseringsstrategien.

De i gruppen for aggressiv hydrering vil motta en bolus av lakterte ringer (LR) på 20cc/kg og LR vil startes med 3cc/kg LR. Denne protokollen ble brukt i en godt respektert tidligere randomisert studie og var ikke signifikant assosiert med væskeoverbelastning eller andre uheldige konsekvenser. De i gruppen med moderat hydrering vil motta en bolus på 10cc/kg og startes på LR med en hastighet på 1,5cc/kg/time. Bolus vil bli gitt over 30 minutter.

Etter 8-16 timer vil begge gruppene ha en hematokrit, Cr og BUN vurdert (som er en del av standardprosedyren for å vurdere CBC og komplett metabolsk panel) hos de med akutt pankreatitt. Hvis pasienter i moderat væskegruppen en økt eller uendret hematokrit, Cr eller BUN vil de bli bolusert med 20cc/kg LR og væsker deretter justert til 3cc/kg/time LR. De i den aggressive gruppen som har redusert hematokrit, Cr og BUN på dette tidspunktet vil få hastigheten redusert til 1,5 cc/kg/time LR. De i den aggressive gruppen som har økt eller uendret hematokrit, Cr eller BUN vil motta en andre bolus på 20cc/kg LR.

Etter 20-28 timer vil hematokrit, BUN og Cr igjen bli vurdert og de samme tiltakene vil bli tatt basert på nivåene. På den andre dagen vil dietten deres bli avansert til å klare seg hvis de har redusert HCT, BUN, Cr og er afebrile og har bare minimale epigastriske smerter. Når pasienter tolererer en vanlig diett uten problemer, vil væsken deres reduseres etter skjønn fra behandlende lege. Pasienter vil bli vurdert for symptomatisk væskeoverbelastning ved hvert av sjekkpunktene så vel som under hele oppholdet. Hvis de utvikler væskeoverbelastning, inkludert pittingødem, vil ascites, anasacra, lungeødem eller dyspné få væskene sine stoppet og behandlet etter skjønn fra behandlende lege. Pasienter som utvikler oliguri, anuri eller hypotensjon vil også bli fjernet fra behandlingsprotokollen da disse funnene indikerer nyresvikt og alvorlig pankreatitt som er endepunkter. Hvis pasienter fortsetter å ha stigende Cr, BUN eller HCT etter det andre sjekkpunktet, dvs. ved 32-36 timer, vil de også bli fjernet fra behandlingsprotokollen, da dette betyr at de er motstandsdyktige mot væskegjenoppliving og vil bli behandlet etter skjønn deres behandlende leger.

UTVALG OG TILBAKETREKNING AV EMNER: Se inkluderings- og eksklusjonskriterium

STRATIFISERING/RANDOMISERINGSORDNING: Stratifiseringsfaktorer. Pasienter vil ikke bli stratifisert prospektivt. På slutten av studien vil undergruppeanalyse bli utført for å sammenligne stratifisert i 3 grupper; resultatene av de med gallesteinpankreatitt, alkoholisk pankreatitt og annen pankreatitt på grunn av andre opphav. Det vil være en randomisering av pasienter til moderate versus aggressive væskegrupper. Grupperandomisering vil være balansert. Randomisering vil bli utført av SC-CTSI Bioinformatics and Bioinformatics Group.

VURDERING AV SIKKERHET: Hvis pasienter utvikler væskeoverbelastning, inkludert pittingødem, vil ascites, anasacra, lungeødem eller dyspné fjernes fra behandlingsprotokollen og behandles etter skjønn fra behandlende lege. Uønskede hendelser vil bli rapportert til IRB og datasikkerhetsovervåkingsstyret som består av hovedetterforskerne fra medisin/gastroenterologi, akuttmedisin og kirurgi, samt hele studieteamet. En ekstern overlege fra gastroenterologi eller kirurgi vil også delta.

KRITERIER FOR EVALUERING OG DEFINISJONER AV ENDEPUNKT: Se Primær og Sekundær Som et pilotprosjekt vil et tilleggsmål med denne studien være å måle effektstørrelser slik at større forsøk med moderate versus aggressive væsker kan bli informert.

STATISTISKE HENSYN: Beskrivende statistikk vil bli utført for hver gruppe, og sammenligninger foretatt for å avgjøre om gruppene er balansert på stratifiseringsfaktoren for type pankreatitt. Pasientkarakteristikker vil også bli sammenlignet mellom grupper for å avgjøre om det er ubalanse på andre mulige kovariater. Vi forventer at 40 % av deltakerne vil ha gallestein, 40 % med alkoholisk pankreatitt, og 20 % av utvalget vil ha pankreatitt på grunn av andre årsaker. Omtrent 60 % av utvalget vårt forventes å være latino, og kjønnsforholdet forventes å være balansert. Pasienter vil etterpå bli klassifisert som mild hvis innleggelsen var over 3 dager, moderat hvis innleggelsen var på 3-10 dager, og alvorlig hvis den er lengre enn 10 dager eller hvis nekrose og komplikasjoner av pankreatitt utvikles.

Fordi dette er en pilotstudie, vil enhver variabel som det er en P < .10 for forskjell mellom grupper vil bli inkludert i analyser som en mulig konfounder. For de primære resultatene av å evaluere andelen pasienter i hver gruppe som ble bedre med tildelt behandling, vil en chi-kvadrat-analyse bli utført etter 8-16 timer og etter 20-28 timer for å evaluere antall deltakere som får moderat væske. Logistisk regresjonsmodellering vil bli brukt for å teste forskjeller i rater som kontrollerer for kovariater. Overlevelsesanalyse vil bli brukt til å utforske det sekundære målet med å avgjøre om det er forskjell i tid til å tolerere normalt kosthold. Det vil også bli gjort en undersøkelse av forholdet mellom utfall og pasientkarakteristikker for å avgjøre om disse faktorene må inkluderes i stratifisering for fremtidige studier. All modellering vil følge en intent-to-treat-modell hvor primærfaktoren tildeles gruppe, uavhengig av behandling.

Hovedmålet med denne pilotstudien er å bestemme effektstørrelser, så oddsforhold og konfidensintervaller vil bli rapportert for bruk i utviklingen av en fulldrevet studie. En sensitivitetsanalyse ble utført ved å bruke G starPower for å bestemme påvisbare forskjeller. Med den foreslåtte prøvestørrelsen på 60, ​​vil det være tilstrekkelig kraft til å oppdage en reduksjon i andelen deltakere som trenger aggressive væsker etter 8-16 timer på 17 %, mot forventet 50 % hos pasienter randomisert til moderat behandling (alfa = 0,05, ensidig; 1-beta = 0,80).