Fluidos moderados versus agressivos para pancreatite aguda

TÍTULO: Fluidoterapia moderada versus agressiva em pacientes com pancreatite aguda leve a moderada

ANTECEDENTES E HIPÓTESES Nos Estados Unidos, a pancreatite aguda resulta em mais de 200.000 admissões hospitalares a cada ano e tem uma mortalidade associada de 5%. Embora os inibidores da protease, os inibidores do fator ativador de plaquetas e a somatostatina tenham sido estudados, nenhum agente farmacológico demonstrou afetar o curso da pancreatite aguda e o tratamento permanece de suporte. A ressuscitação com fluidos foi recomendada com base em dados de animais, no entanto, até recentemente, estudos clínicos muito limitados estavam disponíveis para avaliar seu impacto. Estudos em animais com ratos, cães e porcos sugerem que a pancreatite aguda compromete a perfusão esplâncnica e a microcirculação pancreática. O trabalho de Banks et al demonstrou que a hemoconcentração está associada à necrose e a ressuscitação inadequada naqueles com hematócrito elevado foi associada a taxas acentuadamente aumentadas de necrose. Níveis sanguíneos de nitrogênio ureico e creatinina também parecem correlacionar-se com a mortalidade na pancreatite aguda.

No entanto, estudos recentes produziram resultados contraditórios sobre se os fluidos devem ser usados ​​criteriosamente ou liberalmente. O trabalho retrospectivo de Gardner sugere que a ressuscitação precoce é benéfica. Outros estudos recentes, no entanto, incluindo o trabalho de De Madaria et al, sugerem que aqueles que receberam mais de 4,1 litros de fluidos durante as primeiras 24 horas tiveram maior probabilidade de desenvolver falência de órgãos do que aqueles que receberam menos. No único estudo controlado randomizado de fluidos na pancreatite aguda, 76 pacientes com pancreatite grave, incluindo aqueles com insuficiência renal, foram randomizados para 10-15cc/kg/h maciços (média de 545 cc/hora) versus ressuscitação menos agressiva, 5-10cc /kg/h. As taxas de ventilação mecânica, síndrome do compartimento abdominal, sepse e mortalidade foram maiores no grupo de ressuscitação maciça pacientes com ringers com lactato (LR) versus solução salina normal (NS). Eles foram incapazes de medir a diferença entre o tratamento dirigido por objetivos e o braço de terapia padrão porque os pacientes foram tratados de maneira muito semelhante em termos de volume de ressuscitação. As taxas de síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS) foram menores em ambos os grupos, 25%, do que o nível previsto de 50%. Foi demonstrado que aqueles que foram tratados com LR eram muito menos propensos a desenvolver a síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS) do que aqueles com SN. A LR será utilizada neste estudo com base nesses resultados. O presente estudo também emprega o sistema de pontos de verificação usado por Wu et al com a intenção de comparar ressuscitação fluida moderada versus agressiva.

OBJETIVOS E FINALIDADE: A estratégia precisa de gerenciamento de fluidos em pacientes com pancreatite aguda não é clara. O principal objetivo dos investigadores é realizar um estudo randomizado bem feito para avaliar a hipótese de que fluidos agressivos beneficiam aqueles com pancreatite aguda leve a moderada e ajudam a padronizar o tratamento desses pacientes. Um objetivo adicional deste estudo piloto será determinar o tamanho do efeito da diferença entre a melhora clínica naqueles que receberam fluidos agressivos versus moderados com o objetivo de estimar o tamanho da amostra para estudos maiores.

DESENHO DO ESTUDO: Os pacientes que se apresentam ao Hospital do Condado de Los Angeles com pancreatite leve a moderada são a população-alvo deste estudo. A pancreatite será diagnosticada usando 2 de 3 critérios; amilase ou lipase maior que 3 vezes o limite superior do normal, dor abdominal epigástrica e imagem consistente com pancreatite aguda. Os dados disponíveis sugerem que, naqueles com pancreatite grave, a ressuscitação com fluidos agressivos pode ser prejudicial e esses pacientes serão excluídos. Os pacientes serão randomizados para fluidos agressivos versus moderados dentro de 4 horas após o diagnóstico de pancreatite. Será avaliado o critério de inclusão e exclusão. A randomização será realizada usando um programa de computador com alocação oculta. A quantidade de fluidos e a intervenção realizada no departamento de emergência antes da randomização serão registradas, mas não afetarão a estratégia de randomização.

Aqueles no grupo de hidratação agressiva receberão um bolus de ringers com lactato (LR) de 20cc/kg e o LR será iniciado em 3cc/kg de LR. Este protocolo foi usado em um estudo randomizado anterior bem respeitado e não foi significativamente associado à sobrecarga de fluidos ou outras consequências adversas. Aqueles no grupo de hidratação moderada receberão um bolus de 10cc/kg e iniciarão o LR a uma taxa de 1,5cc/kg/h. Os bolus serão administrados durante 30 minutos.

Após 8-16 horas, ambos os grupos terão um hematócrito, Cr e BUN avaliados (que faz parte do procedimento padrão de avaliação do hemograma e painel metabólico completo) naqueles com pancreatite aguda. Se os pacientes no grupo de fluidos moderados aumentarem ou hematócrito inalterado, Cr ou BUN, eles serão administrados em bolus com 20cc/kg de LR e os fluidos posteriormente ajustados para 3cc/kg/h de LR. Aqueles no grupo agressivo que diminuíram hematócrito, Cr e BUN neste momento terão sua taxa reduzida para 1,5cc/kg/h de LR. Aqueles no grupo agressivo que têm hematócrito, Cr ou BUN aumentados ou inalterados receberão um segundo bolus de 20cc/kg de LR.

Às 20-28 horas o hematócrito, BUN e Cr serão novamente avaliados e as mesmas medidas serão feitas com base nos níveis. No segundo dia, sua dieta será avançada para limpa se eles tiverem diminuição de HCT, BUN, Cr e estiverem afebris e tiverem apenas dor epigástrica mínima. Uma vez que os pacientes estejam tolerando uma dieta regular sem dificuldade, seus fluidos serão reduzidos a critério de seus médicos assistentes. Os pacientes serão avaliados quanto à sobrecarga sintomática de fluidos em cada um dos pontos de verificação, bem como durante a internação. Se eles desenvolverem sobrecarga de fluidos, incluindo edema depressível, ascite, anasacra, edema pulmonar ou dispnéia, seus fluidos serão interrompidos e controlados a critério de seus médicos assistentes. Os pacientes que desenvolverem oligúria, anúria ou hipotensão também serão removidos do protocolo de tratamento, pois esses achados significam insuficiência renal e pancreatite grave, que são desfechos. Se os pacientes continuarem a ter aumento de Cr, BUN ou HCT após o segundo checkpoint, ou seja, em 32-36 horas, eles também serão removidos do protocolo de tratamento, pois isso significa que eles são refratários à ressuscitação volêmica e serão tratados a critério do seus médicos assistentes.

SELEÇÃO E RETIRADA DOS SUJEITOS: Ver critério de inclusão e exclusão

ESQUEMA DE ESTRATIFICAÇÃO/RANDOMIZAÇÃO: Fatores de estratificação. Os pacientes não serão estratificados prospectivamente. Ao final do estudo será realizada a análise do subgrupo para comparação ser estratificado em 3 grupos; os resultados daqueles com pancreatite por cálculos biliares, pancreatite alcoólica e outras pancreatites devido a outras origens. Haverá uma randomização dos pacientes para grupos de fluidos moderados versus agressivos. A randomização dos grupos será balanceada. A randomização será realizada pelo Grupo de Bioinformática e Bioinformática SC-CTSI.

AVALIAÇÃO DE SEGURANÇA: Se os pacientes desenvolverem sobrecarga de fluidos, incluindo edema depressível, ascite, anasacra, edema pulmonar ou dispnéia, serão removidos do protocolo de tratamento e controlados a critério de seus médicos assistentes. Os eventos adversos serão relatados ao IRB e ao conselho de monitoramento de segurança de dados composto pelos principais investigadores de medicina/gastroenterologia, medicina de emergência e cirurgia, bem como por toda a equipe do estudo. Um médico sênior externo de gastroenterologia ou cirurgia também participará.

CRITÉRIOS DE AVALIAÇÃO E DEFINIÇÕES DE ENDPOINT: Veja Primário e Secundário Como um projeto piloto, um objetivo adicional deste estudo será medir os tamanhos de efeito de forma que ensaios maiores de fluidos moderados versus agressivos possam ser informados.

CONSIDERAÇÕES ESTATÍSTICAS: Estatísticas descritivas serão realizadas para cada grupo, e comparações feitas para determinar se os grupos estão equilibrados no fator de estratificação do tipo de pancreatite. As características dos pacientes também serão comparadas entre os grupos para determinar se há desequilíbrio em outras covariáveis ​​possíveis. Esperamos que 40% dos participantes apresentem cálculos biliares, 40% com pancreatite alcoólica e 20% da amostra apresentem pancreatite por outras causas. Espera-se que aproximadamente 60% de nossa amostra seja latina, e espera-se que a proporção de gênero seja equilibrada. Os pacientes serão classificados posteriormente como leve se a hospitalização > 3 dias de duração, moderado se a hospitalização foi de 3 a 10 dias e grave se maior que 10 dias ou se necrose e complicações de pancreatite se desenvolverem.

Como este é um estudo piloto, qualquer variável para a qual haja um P < 0,10 diferença entre os grupos será incluída nas análises como um possível fator de confusão. Para os resultados primários da avaliação da proporção de pacientes em cada grupo que melhoraram com o tratamento designado, uma análise de qui-quadrado será realizada em 8-16 horas e em 20-28 horas para avaliar o número de participantes que recebem fluidos moderados. A modelagem de regressão logística será usada para testar diferenças nas taxas de controle de covariáveis. A análise de sobrevivência será usada para explorar o objetivo secundário de determinar se há uma diferença no tempo para tolerar a dieta normal. A exploração também será feita da relação dos resultados com as características do paciente para determinar se esses fatores precisam ser incluídos na estratificação para estudos futuros. Toda a modelagem seguirá um modelo de intenção de tratar em que o fator primário é atribuído a um grupo, independentemente do tratamento.

O principal objetivo deste estudo piloto é determinar os tamanhos de efeito, de modo que as razões de chance e os intervalos de confiança serão relatados para uso no desenvolvimento de um estudo completo. Uma análise de sensibilidade foi realizada usando o G starPower para determinar as diferenças detectáveis. Com o tamanho da amostra proposto de 60, haveria poder suficiente para detectar uma diminuição na proporção de participantes que requerem fluidos agressivos em 8-16 horas de 17%, contra os 50% esperados em pacientes randomizados para tratamento moderado (alfa = 0,05, unilateral; 1-beta = 0,80).