Mírné versus agresivní tekutiny pro akutní pankreatitidu

NÁZEV: Středně těžká versus agresivní tekutinová terapie u pacientů s mírnou až středně těžkou akutní pankreatitidou

SOUVISLOSTI A HYPOTÉZY Ve Spojených státech vede akutní pankreatitida k více než 200 000 hospitalizací ročně a je spojena s úmrtností 5 %. Zatímco inhibitory proteáz, inhibitory faktoru aktivujícího krevní destičky a somatostatin byly studovány, nebylo prokázáno, že by žádná farmakologická činidla ovlivňovala průběh akutní pankreatitidy a léčba zůstává podpůrná. Tekutinová resuscitace byla doporučena na základě údajů na zvířatech, avšak až donedávna byly k dispozici velmi omezené klinické studie k posouzení jejího dopadu. Studie na zvířatech na potkanech, psech a prasatech naznačují, že akutní pankreatitida narušuje splanchnickou perfuzi a pankreatickou mikrocirkulaci. Práce Bankse et al prokázala, že hemokoncentrace je spojena s nekrózou a neadekvátní resuscitace u pacientů se zvýšeným hematokritem byla spojena s výrazně zvýšeným výskytem nekrózy. Zdá se, že hladiny močovinového dusíku a kreatininu v krvi také korelují s mortalitou u akutní pankreatitidy.

Nedávné studie však přinesly rozporuplné výsledky ohledně toho, zda by se tekutiny měly používat uvážlivě nebo liberálně. Retrospektivní práce Gardnera naznačuje, že časná resuscitace je prospěšná. Jiné nedávné studie, včetně práce De Madaria et al, však naznačují, že ti, kteří dostali více než 4,1 l tekutin během prvních 24 hodin, měli větší pravděpodobnost rozvoje orgánového selhání než ti, kteří dostali méně. V jediné randomizované kontrolované studii tekutin u akutní pankreatitidy bylo 76 pacientů s těžkou pankreatitidou, včetně pacientů s renálním selháním, randomizováno k masivním 10-15 cc/kg/hod (průměr 545 cc/hod) oproti méně agresivní resuscitaci, 5-10 ccm /kg/hod. Frekvence mechanické ventilace, abdominálního kompartment syndromu, sepse a mortalita byly vyšší ve skupině s masivní resuscitací V dobře provedené prospektivní studii Wu et al bylo 40 pacientů s akutní pankreatitidou randomizováno do cílené léčby podle protokolu oproti standardní terapii a také randomizováno pacienti s laktovaným Ringerovým roztokem (LR) versus normální fyziologický roztok (NS). Nebyli schopni změřit rozdíl mezi cíleným vedením a ramenem standardní terapie, protože pacienti byli z hlediska objemu resuscitace vedeni velmi podobně. Výskyt syndromu systémové zánětlivé odpovědi (SIRS) byl v obou skupinách nižší, 25 %, než předpokládaná úroveň 50 %. Bylo prokázáno, že ti, kteří byli léčeni LR, měli mnohem menší pravděpodobnost rozvoje syndromu systémové zánětlivé odpovědi (SIRS) než ti s NS. Na základě těchto výsledků bude v této studii použit LR. Současná studie také využívá systém kontrolních bodů, který použili Wu et al se záměrem porovnat středně těžkou a agresivní tekutinovou resuscitaci.

CÍLE A ÚČEL: Přesná strategie hospodaření s tekutinami u pacientů s akutní pankreatitidou není jasná. Hlavním cílem výzkumníků je provést dobře provedenou randomizovanou studii k posouzení hypotézy, že agresivní tekutiny prospívají pacientům s mírnou až středně těžkou akutní pankreatitidou, a pomoci standardizovat léčbu těchto pacientů. Dalším cílem této pilotní studie bude určit velikost účinku rozdílu mezi klinickým zlepšením u pacientů, kteří dostávají agresivní a středně silné tekutiny, s cílem odhadnout velikost vzorku pro větší studie.

NÁVRH STUDIE: Populace této studie je zaměřena na pacienty přicházející do Los Angeles County Hospital s mírnou až středně těžkou pankreatitidou. Pankreatitida bude diagnostikována pomocí 2 ze 3 kritérií; amylázy nebo lipázy více než trojnásobek horní hranice normální, bolesti břicha v epigastriu a zobrazení odpovídající akutní pankreatitidě. Dostupné údaje naznačují, že u pacientů se závažnou pankreatitidou může být agresivní resuscitace tekutinami škodlivá a tito pacienti budou vyloučeni. Pacienti budou randomizováni do skupiny s agresivními versus středně těžkými tekutinami do 4 hodin od diagnózy pankreatitidy. Posouzeno bude kritérium zařazení a vyloučení. Randomizace bude provedena pomocí počítačového programu se skrytou alokací. Množství tekutin a zásahy provedené na pohotovostním oddělení před randomizací budou zaznamenány, ale neovlivní randomizační strategii.

Ti ve skupině agresivní hydratace dostanou bolus laktátových kroužků (LR) 20 cc/kg a LR bude zahájeno na 3 cc/kg LR. Tento protokol byl použit v dobře respektované předchozí randomizované studii a nebyl významně spojen s přetížením tekutinami nebo jinými nepříznivými důsledky. Ti ve skupině se střední hydratací dostanou bolus 10 cc/kg a začnou s LR rychlostí 1,5 cc/kg/h. Bolusy budou podávány po dobu 30 minut.

Po 8-16 hodinách bude u obou skupin stanoven hematokrit, Cr a BUN (což je součástí standardního postupu hodnocení CBC a kompletního metabolického panelu) u pacientů s akutní pankreatitidou. nezměněný hematokrit, Cr nebo BUN jim bude bolusován s 20 cc/kg LR a tekutiny poté upraveny na 3 cc/kg/h LR. Těm z agresivní skupiny, kteří mají v tuto chvíli snížený hematokrit, Cr a BUN, bude rychlost snížena na 1,5 cc/kg/h LR. Ti v agresivní skupině, kteří mají zvýšený nebo nezměněný hematokrit, Cr nebo BUN, dostanou druhý bolus 20cc/kg LR.

Po 20-28 hodinách bude znovu vyhodnocen hematokrit, BUN a Cr a na základě úrovní budou přijata stejná opatření. Druhý den se jejich dieta posune k vymazání, pokud mají sníženou HCT, BUN, Cr a jsou afebrilní a mají jen minimální bolesti v epigastriu. Jakmile pacienti budou bez obtíží tolerovat běžnou dietu, jejich tekutiny budou sníženy podle uvážení jejich ošetřujícího lékaře. Pacienti budou vyšetřeni na symptomatické přetížení tekutin na každém z kontrolních bodů i po celou dobu pobytu. Pokud u nich dojde k přetížení tekutin, včetně edému důlků, ascitu, anasakry, plicního edému nebo dušnosti, zastaví se u nich tekutiny a bude se s nimi jednat podle uvážení ošetřujícího lékaře. Pacienti, u kterých se rozvine oligurie, anurie nebo hypotenze, budou také vyřazeni z léčebného protokolu, protože tyto nálezy znamenají selhání ledvin a těžkou pankreatitidu, což jsou koncové body. Pokud pacienti po druhém kontrolním bodu, tj. za 32-36 hodin, budou mít i nadále stoupající Cr, BUN nebo HCT, budou také vyřazeni z léčebného protokolu, protože to znamená, že jsou odolní vůči tekutinové resuscitaci a budou léčeni podle uvážení jejich ošetřující lékaři.

VÝBĚR A ODBĚR PŘEDMĚTŮ: Viz kritérium pro zařazení a vyloučení

STRATIFIKACE/RANDOMIZAČNÍ SCHÉMA: Stratifikační faktory. Pacienti nebudou stratifikováni prospektivně. Na konci studie bude provedena analýza podskupin pro srovnání, která bude stratifikována do 3 skupin; výsledky pacientů s pankreatitidou žlučových kamenů, alkoholickou pankreatitidou a jinou pankreatitidou způsobenou jiným původem. Dojde k randomizaci pacientů do skupin se středně těžkými versus agresivními tekutinami. Randomizace skupin bude vyvážená. Randomizaci provede SC-CTSI Bioinformatics and Bioinformatics Group.

POSOUZENÍ BEZPEČNOSTI: Pokud se u pacientů rozvine přetížení tekutinami včetně otoku důlků, ascites, anasakra, plicní edém nebo dušnost budou z léčebného protokolu odstraněny a budou řešeny podle uvážení jejich ošetřujícího lékaře. Nežádoucí příhody budou hlášeny IRB a radě pro monitorování bezpečnosti dat, složené z hlavních výzkumných pracovníků z medicíny/gastroenterologie, urgentní medicíny a chirurgie, jakož i celého studijního týmu. Zúčastní se i externí primář z gastroenterologie nebo chirurgie.

KRITÉRIA PRO HODNOCENÍ A DEFINICE KONCOVÝCH BODŮ: Viz primární a sekundární Jako pilotní projekt bude dalším cílem této studie změřit velikosti účinku tak, aby mohly být informovány větší pokusy se středně silnými versus agresivními tekutinami.

STATISTICKÉ ÚVAHY: Pro každou skupinu bude provedena popisná statistika a provede se srovnání, aby se určilo, zda jsou skupiny vyvážené na stratifikačním faktoru typu pankreatitidy. Charakteristiky pacientů budou také porovnány mezi skupinami, aby se zjistilo, zda existuje nerovnováha u dalších možných kovariát. Očekáváme, že 40 % účastníků bude mít žlučové kameny, 40 % alkoholickou pankreatitidu a 20 % vzorku bude mít pankreatitidu z jiných příčin. Očekává se, že přibližně 60 % našeho vzorku bude latino a poměr pohlaví bude vyrovnaný. Pacienti budou následně klasifikováni jako mírní, pokud byla hospitalizace delší než 3 dny, střední, pokud hospitalizace trvala 3–10 dní, a vážní, pokud trvala déle než 10 dní, nebo pokud se rozvine nekróza a komplikace pankreatitidy.

Protože se jedná o pilotní studii, každá proměnná, pro kterou existuje P < 0,10 rozdíl mezi skupinami bude zahrnut do analýz jako možný matoucí faktor. Pro primární výsledky hodnocení podílu pacientů v každé skupině, kteří se zlepšili přidělenou léčbou, bude provedena analýza chí kvadrát v 8-16 hodinách a ve 20-28 hodinách, aby se vyhodnotil počet účastníků, kteří dostávali středně tekutiny. Logistické regresní modelování bude použito k testování rozdílů v řízení rychlostí pro kovariáty. Analýza přežití bude použita k prozkoumání sekundárního cíle, kterým je určení, zda existuje rozdíl v čase k tolerování normální stravy. Bude také proveden průzkum vztahu výsledků s charakteristikami pacienta, aby se určilo, zda je třeba tyto faktory zahrnout do stratifikace pro budoucí studie. Veškeré modelování se bude řídit modelem intent-to-treat, kde je primární faktor přiřazen skupině, bez ohledu na léčbu.

Hlavním cílem této pilotní studie je určit velikosti efektů, takže poměry šancí a intervaly spolehlivosti budou uvedeny pro použití při vývoji plně výkonné studie. Pro stanovení detekovatelných rozdílů byla provedena analýza citlivosti pomocí G starPower. S navrhovanou velikostí vzorku 60 by byla dostatečná síla pro detekci poklesu podílu účastníků vyžadujících agresivní tekutiny za 8–16 hodin o 17 % oproti očekávaným 50 % u pacientů randomizovaných ke středně těžké léčbě (alfa = 0,05, jednostranný; 1-beta = 0,80).