Умеренные и агрессивные жидкости при остром панкреатите

НАЗВАНИЕ: Умеренная и агрессивная инфузионная терапия у пациентов с острым панкреатитом легкой и средней степени тяжести

ПРЕДПОСЫЛКИ И ГИПОТЕЗЫ В Соединенных Штатах острый панкреатит приводит к более чем 200 000 госпитализаций ежегодно и связанной с этим смертности 5%. В то время как ингибиторы протеазы, ингибиторы фактора активации тромбоцитов и соматостатин были изучены, не было показано, что фармакологические агенты влияют на течение острого панкреатита, и лечение остается поддерживающим. Жидкостная реанимация была рекомендована на основании данных о животных, однако до недавнего времени было доступно очень мало клинических исследований для оценки ее воздействия. Исследования на животных с использованием крыс, собак и свиней позволяют предположить, что острый панкреатит нарушает перфузию внутренних органов и микроциркуляцию в поджелудочной железе. Работа Banks et al показала, что гемоконцентрация связана с некрозом, а неадекватная реанимация у пациентов с повышенным гематокритом была связана с заметно повышенным уровнем некроза. Уровни азота мочевины крови и креатинина, по-видимому, также коррелируют со смертностью при остром панкреатите.

Тем не менее, недавние исследования дали противоречивые результаты относительно того, следует ли использовать жидкости разумно или обильно. Ретроспективная работа Гарднера предполагает, что ранняя реанимация полезна. Однако другие недавние исследования, в том числе работа De Madaria et al., показывают, что у тех, кто получал более 4,1 л жидкости в течение первых 24 часов, чаще развивалась недостаточность органов, чем у тех, кто получал меньше. В единственном рандомизированном контролируемом исследовании инфузионной терапии при остром панкреатите 76 пациентов с тяжелым панкреатитом, в том числе с почечной недостаточностью, были рандомизированы в группу массивной инфузии 10–15 см3/кг/ч (в среднем 545 см3/ч) в сравнении с менее агрессивной реанимацией, 5–10 мл. /кг/ч. Частота ИВЛ, абдоминального компартмент-синдрома, сепсиса и смертности была выше в группе массивной реанимации. пациенты с лактацией Рингера (LR) по сравнению с физиологическим раствором (NS). Они не смогли измерить разницу между целеустремленным ведением и стандартной терапией, потому что пациентов лечили очень одинаково с точки зрения объема реанимации. Частота синдрома системного воспалительного ответа (SIRS) была ниже в обеих группах на 25% по сравнению с прогнозируемым уровнем 50%. Было продемонстрировано, что у тех, кто лечился LR, вероятность развития синдрома системного воспалительного ответа (SIRS) была гораздо ниже, чем у пациентов с NS. На основании этих результатов в этом исследовании будет использоваться LR. В текущем исследовании также используется система контрольных точек, использованная Wu et al., с целью сравнения умеренной и агрессивной инфузионной терапии.

ЦЕЛИ И НАЗНАЧЕНИЕ. Точная стратегия инфузионной терапии у пациентов с острым панкреатитом неясна. Основной целью исследователей является проведение хорошо проведенного рандомизированного исследования для оценки гипотезы о том, что агрессивные жидкости приносят пользу пациентам с острым панкреатитом от легкой до умеренной степени тяжести, и помогают стандартизировать лечение этих пациентов. Дополнительной целью этого экспериментального исследования будет определение размера эффекта разницы между клиническим улучшением у тех, кто получает агрессивные жидкости по сравнению с умеренными, с целью оценки размера выборки для более крупных испытаний.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ: Пациенты, поступающие в окружную больницу Лос-Анджелеса с панкреатитом легкой и средней степени тяжести, являются основной группой данного исследования. Панкреатит будет диагностирован с использованием критерия 2 из 3; уровень амилазы или липазы более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, боль в эпигастральной области живота и визуализация, соответствующая острому панкреатиту. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у пациентов с тяжелым панкреатитом агрессивная инфузионная терапия может быть вредной, и эти пациенты будут исключены. Пациенты будут рандомизированы в группы агрессивного и умеренного введения жидкостей в течение 4 часов после постановки диагноза панкреатита. Будет оцениваться критерий включения и исключения. Рандомизация будет проводиться с использованием компьютерной программы со скрытым распределением. Количество жидкостей и вмешательство, выполненное в отделении неотложной помощи до рандомизации, будет зарегистрировано, но не повлияет на стратегию рандомизации.

Те, кто находится в группе агрессивной гидратации, получат болюс лактата Рингера (LR) в размере 20 мл/кг, а LR будет начинаться с 3 мл/кг LR. Этот протокол использовался в авторитетном предыдущем рандомизированном исследовании и не имел существенной связи с перегрузкой жидкостью или другими неблагоприятными последствиями. Те, кто находится в группе с умеренной гидратацией, получат болюс 10 см3/кг и начнут LR со скоростью 1,5 см3/кг/ч. Болюсы вводят в течение 30 минут.

Через 8-16 часов в обеих группах будут оцениваться гематокрит, Cr и BUN (что является частью стандартной процедуры оценки общего анализа крови и полной метаболической панели) у пациентов с острым панкреатитом. без изменений гематокрита, Cr или азота мочевины им будут вводить болюсно 20 см3/кг LR, а затем жидкости доводят до 3 см3/кг/ч LR. У тех из агрессивной группы, у которых в это время снизился гематокрит, Cr и BUN, норма будет снижена до 1,5 см3/кг/ч LR. Те из агрессивной группы, у которых повышенный или неизменный гематокрит, Cr или BUN, получат второй болюс 20 мл/кг LR.

Через 20-28 часов снова оценивают гематокрит, азот мочевины и хром, и в зависимости от уровней принимают те же меры. На второй день их диета будет улучшена, если у них снижены HCT, BUN, Cr, нет лихорадки и есть только минимальная боль в эпигастрии. Как только пациенты без труда переносят обычную диету, количество потребляемой ими жидкости будет уменьшено по усмотрению лечащего врача. Пациенты будут оцениваться на предмет симптоматической перегрузки жидкостью на каждом контрольно-пропускном пункте, а также на протяжении всего пребывания. Если у них разовьется перегрузка жидкостью, включая ямочный отек, асцит, анасакру, отек легких или одышку, их введение жидкости будет остановлено и лечение будет осуществляться по усмотрению лечащего врача. Пациенты, у которых разовьется олигурия, анурия или гипотензия, также будут исключены из протокола лечения, поскольку эти данные свидетельствуют о почечной недостаточности и тяжелом панкреатите, которые являются конечными точками. Если у пациентов продолжает расти Cr, BUN или HCT после второй контрольной точки, т. е. через 32–36 часов, они также будут исключены из протокола лечения, поскольку это означает, что они невосприимчивы к инфузионной терапии, и лечение будет осуществляться по усмотрению лечащего врача. их лечащие врачи.

ВЫБОР И ИЗЪЯТИЕ ОБЪЕКТОВ: См. критерий включения и исключения.

СХЕМА СТРАТИФИКАЦИИ/РАНДОМИЗАЦИИ: Факторы стратификации. Пациенты не будут стратифицированы проспективно. В конце исследования будет проведен анализ подгрупп для сравнения и разделения на 3 группы; результаты пациентов с желчнокаменным панкреатитом, алкогольным панкреатитом и другими панкреатитами другого происхождения. Пациенты будут рандомизированы в группы с умеренным и агрессивным введением жидкостей. Рандомизация групп будет сбалансированной. Рандомизация будет проводиться группой биоинформатики и биоинформатики SC-CTSI.

ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ: Если у пациентов разовьется перегрузка жидкостью, включая ямочный отек, асцит, анасакра, отек легких или одышку, они будут исключены из протокола лечения и будут лечиться по усмотрению лечащего врача. О нежелательных явлениях будет сообщаться в IRB и совет по мониторингу безопасности данных, состоящий из главных исследователей из медицины/гастроэнтерологии, неотложной медицины и хирургии, а также всей исследовательской группы. Также будет участвовать внешний старший врач из гастроэнтерологии или хирургии.

КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОНЕЧНЫХ ТОЧЕК: См. «Первичный и вторичный». В качестве пилотного проекта дополнительная цель этого исследования будет заключаться в измерении размеров эффекта, чтобы можно было получить информацию о более крупных испытаниях умеренных и агрессивных жидкостей.

СТАТИСТИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ: Для каждой группы будет проводиться описательная статистика, и будут проведены сравнения, чтобы определить, сбалансированы ли группы по фактору стратификации типа панкреатита. Характеристики пациентов также будут сравниваться между группами, чтобы определить, есть ли дисбаланс по другим возможным ковариатам. Мы ожидаем, что у 40 % участников будут обнаружены камни в желчном пузыре, у 40 % — алкогольный панкреатит, а у 20 % выборки — панкреатит, вызванный другими причинами. Ожидается, что примерно 60% нашей выборки будут латиноамериканцами, и ожидается, что соотношение полов будет сбалансированным. Впоследствии пациенты будут классифицироваться как легкие, если госпитализация длилась более 3 дней, среднетяжелые, если госпитализация длилась 3–10 дней, и тяжелые, если более 10 дней или если развиваются некроз и осложнения панкреатита.

Поскольку это пилотное исследование, любая переменная, для которой есть P < 0,10 разница между группами будет включена в анализ как возможный источник помех. Для первичных результатов оценки доли пациентов в каждой группе, у которых на фоне назначенного лечения улучшилось состояние, будет проведен анализ хи-квадрат через 8-16 часов и через 20-28 часов для оценки количества участников, получающих умеренное количество жидкости. Моделирование логистической регрессии будет использоваться для проверки различий в показателях с учетом ковариатов. Анализ выживаемости будет использоваться для изучения вторичной цели определения того, есть ли разница во времени с переходом на нормальную диету. Также будет проведено исследование взаимосвязи исходов с характеристиками пациентов, чтобы определить, нужно ли включать эти факторы в стратификацию для будущих исследований. Все моделирование будет следовать модели намерения лечить, где первичному фактору назначается группа, независимо от лечения.

Основная цель этого пилотного исследования — определить величину эффекта, поэтому для использования при разработке полноценного исследования будут представлены отношения шансов и доверительные интервалы. Анализ чувствительности был выполнен с использованием G starPower для определения обнаруживаемых различий. При предлагаемом размере выборки 60 будет достаточно мощности, чтобы обнаружить снижение доли участников, которым требуется агрессивное введение жидкости через 8-16 часов, на 17% по сравнению с ожидаемыми 50% у пациентов, рандомизированных для умеренного лечения (альфа = 0,05, односторонний; 1-бета = 0,80).