Líquidos moderados versus agresivos para la pancreatitis aguda

TÍTULO: Fluidoterapia moderada versus agresiva en pacientes con pancreatitis aguda de leve a moderada

ANTECEDENTES E HIPÓTESIS En los Estados Unidos, la pancreatitis aguda provoca más de 200.000 ingresos hospitalarios cada año y tiene una mortalidad asociada del 5%. Si bien se han estudiado los inhibidores de la proteasa, los inhibidores del factor activador de plaquetas y la somatostatina, no se ha demostrado que ningún agente farmacológico afecte el curso de la pancreatitis aguda y el tratamiento sigue siendo de apoyo. Se ha recomendado la reanimación con líquidos en base a datos en animales; sin embargo, hasta hace poco tiempo, se disponía de estudios clínicos muy limitados para evaluar su impacto. Los estudios en animales con ratas, perros y cerdos sugieren que la pancreatitis aguda compromete la perfusión esplácnica y la microcirculación pancreática. El trabajo de Banks et al demostró que la hemoconcentración se asocia con necrosis y que la reanimación inadecuada en personas con hematocrito elevado se asoció con un aumento notable de las tasas de necrosis. Los niveles de creatinina y nitrógeno ureico en sangre también parecen estar correlacionados con la mortalidad en la pancreatitis aguda.

No obstante, estudios recientes han arrojado resultados contradictorios con respecto a si los fluidos deben usarse con prudencia o liberalidad. El trabajo retrospectivo de Gardner sugiere que la reanimación temprana es beneficiosa. Sin embargo, otros estudios recientes, incluido el trabajo de De Madaria et al, sugieren que quienes recibieron más de 4,1 l de líquidos durante las primeras 24 horas tenían más probabilidades de desarrollar insuficiencia orgánica que quienes recibieron menos. En el único ensayo controlado aleatorizado de líquidos en pancreatitis aguda, 76 pacientes con pancreatitis grave, incluidos aquellos con insuficiencia renal, se aleatorizaron para recibir 10 a 15 cc/kg/hora (promedio de 545 cc/hora) versus reanimación menos agresiva, 5 a 10 cc. /kg/h. Las tasas de ventilación mecánica, síndrome compartimental abdominal, sepsis y mortalidad fueron más altas en el grupo de reanimación masiva. En un estudio prospectivo bien realizado por Wu et al., 40 pacientes con pancreatitis aguda fueron asignados al azar al tratamiento dirigido por objetivos de acuerdo con el protocolo frente a la terapia estándar y también asignados al azar. Ringer lactato (LR) versus solución salina normal (NS). No pudieron medir la diferencia entre el manejo dirigido por objetivos y el brazo de terapia estándar porque los pacientes fueron manejados de manera muy similar en términos de volumen de reanimación. Las tasas de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) fueron más bajas en ambos grupos, 25 %, que el nivel previsto de 50 %. Se demostró que aquellos que fueron tratados con LR tenían muchas menos probabilidades de desarrollar el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) que aquellos con NS. LR se utilizará en este estudio sobre la base de estos resultados. El estudio actual también emplea el sistema de puntos de control utilizado por Wu et al con la intención de comparar la reanimación con fluidos moderada versus agresiva.

OBJETIVOS Y PROPÓSITO: La estrategia precisa de administración de líquidos en pacientes con pancreatitis aguda no está clara. El objetivo principal de los investigadores es realizar un ensayo aleatorizado bien hecho para evaluar la hipótesis de que los fluidos agresivos benefician a las personas con pancreatitis aguda de leve a moderada y ayudar a estandarizar el tratamiento de estos pacientes. Un objetivo adicional de este estudio piloto será determinar el tamaño del efecto de la diferencia entre la mejoría clínica en aquellos que reciben fluidos agresivos versus moderados con el objetivo de estimar el tamaño de la muestra para ensayos más grandes.

DISEÑO DEL ESTUDIO: Los pacientes que se presentan en el Hospital del Condado de Los Ángeles con pancreatitis de leve a moderada son la población objetivo de este estudio. La pancreatitis se diagnosticará utilizando el criterio 2 de 3; amilasa o lipasa superior a 3 veces el límite superior de lo normal, dolor abdominal epigástrico e imágenes compatibles con pancreatitis aguda. Los datos disponibles sugieren que en aquellos con pancreatitis grave, la reanimación agresiva con líquidos puede ser perjudicial y estos pacientes serán excluidos. Los pacientes serán asignados aleatoriamente a líquidos agresivos versus moderados dentro de las 4 horas posteriores al diagnóstico de pancreatitis. Se valorará el criterio de inclusión y exclusión. La aleatorización se realizará mediante un programa informático con asignación oculta. La cantidad de líquidos y la intervención realizada en el departamento de emergencias antes de la aleatorización se registrarán pero no afectarán la estrategia de aleatorización.

Aquellos en el grupo de hidratación agresiva recibirán un bolo de Ringer lactato (LR) de 20 cc/kg y LR se iniciará con 3 cc/kg de LR. Este protocolo se utilizó en un ensayo aleatorizado anterior muy respetado y no se asoció significativamente con la sobrecarga de líquidos u otras consecuencias adversas. Aquellos en el grupo de hidratación moderada recibirán un bolo de 10 cc/kg y comenzarán con LR a una tasa de 1,5 cc/kg/h. Los bolos se administrarán durante 30 minutos.

Después de 8 a 16 horas, se evaluará el hematocrito, Cr y BUN de ambos grupos (que es parte del procedimiento estándar para evaluar el CBC y el panel metabólico completo) en aquellos con pancreatitis aguda. hematocrito, Cr o BUN sin cambios, se les administrará un bolo con 20 cc/kg de LR y, a partir de entonces, los líquidos se ajustarán a 3 cc/kg/h de LR. A aquellos en el grupo agresivo que tienen hematocrito, Cr y BUN disminuidos en este momento se les reducirá la tasa a 1,5 cc/kg/h de LR. Aquellos en el grupo agresivo que tienen un hematocrito aumentado o sin cambios, Cr o BUN recibirán un segundo bolo de 20 cc/kg de LR.

A las 20-28 horas se volverá a evaluar el hematocrito, BUN y Cr y se tomarán las mismas medidas en función de los niveles. En el segundo día, su dieta se avanzará a clara si tienen un HCT, BUN, Cr disminuidos y están afebriles y tienen solo un dolor epigástrico mínimo. Una vez que los pacientes estén tolerando una dieta regular sin dificultad, sus líquidos se reducirán a discreción de sus médicos tratantes. Se evaluará a los pacientes por sobrecarga de líquidos sintomática en cada uno de los puntos de control, así como durante su estadía. Si desarrollan una sobrecarga de líquidos, incluido edema con fóvea, ascitis, anasacra, edema pulmonar o disnea, se les suspenderá la administración de líquidos y se controlará a discreción de los médicos tratantes. Los pacientes que desarrollen oliguria, anuria o hipotensión también serán eliminados del protocolo de tratamiento ya que estos hallazgos significan insuficiencia renal y pancreatitis grave, que son criterios de valoración. Si los pacientes siguen teniendo Cr, BUN o HCT en aumento después del segundo punto de control, es decir, a las 32-36 horas, también se eliminarán del protocolo de tratamiento, ya que esto significa que son refractarios a la reanimación con líquidos y se manejarán a discreción de sus médicos tratantes.

SELECCIÓN Y RETIRO DE ASIGNATURAS: Ver criterio de inclusión y exclusión

ESQUEMA DE ESTRATIFICACIÓN/ALEATORIZACIÓN: Factores de estratificación. Los pacientes no serán estratificados prospectivamente. Al final del estudio se realizará un análisis de subgrupos para comparar y estratificarse en 3 grupos; los resultados de aquellos con pancreatitis por cálculos biliares, pancreatitis alcohólica y otras pancreatitis debido a otros orígenes. Habrá una aleatorización de los pacientes a grupos de fluidos moderados versus agresivos. La aleatorización de los grupos será equilibrada. La aleatorización será realizada por el Grupo de Bioinformática y Bioinformática SC-CTSI.

EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD: Si los pacientes desarrollan sobrecarga de líquidos, incluido edema con fóvea, ascitis, anasacra, edema pulmonar o disnea, se eliminarán del protocolo de tratamiento y se controlarán a discreción de sus médicos tratantes. Los eventos adversos se informarán al IRB y a la junta de monitoreo de seguridad de datos compuesta por los investigadores principales de medicina/gastroenterología, medicina de emergencia y cirugía, así como por todo el equipo del estudio. También participará un médico senior externo de gastroenterología o cirugía.

CRITERIOS PARA LA EVALUACIÓN Y DEFINICIONES DE VALORES: Ver primario y secundario Como proyecto piloto, un objetivo adicional de este estudio será medir los tamaños del efecto de modo que se puedan informar ensayos más grandes de fluidos moderados versus agresivos.

CONSIDERACIONES ESTADÍSTICAS: Se realizarán estadísticas descriptivas para cada grupo y se realizarán comparaciones para determinar si los grupos están equilibrados en el factor de estratificación del tipo de pancreatitis. Las características de los pacientes también se compararán entre grupos para determinar si existe un desequilibrio en otras posibles covariables. Esperamos que el 40 % de los participantes presente cálculos biliares, el 40 % pancreatitis alcohólica y el 20 % de la muestra tenga pancreatitis por otras causas. Aproximadamente, se espera que el 60% de nuestra muestra sea latino, y se espera que la proporción de género sea equilibrada. Los pacientes serán clasificados posteriormente como leves si la hospitalización duró más de 3 días, moderados si la hospitalización fue de 3 a 10 días y graves si más de 10 días o si se desarrolla necrosis y complicaciones de pancreatitis.

Debido a que este es un estudio piloto, cualquier variable para la que haya una P < .10 la diferencia entre los grupos se incluirá en los análisis como un posible factor de confusión. Para los resultados primarios de evaluar la proporción de pacientes en cada grupo que mejoraron con el tratamiento asignado, se realizará un análisis de chi cuadrado a las 8-16 horas ya las 20-28 horas para evaluar la cantidad de participantes que reciben líquidos moderados. Se usará un modelo de regresión logística para probar las diferencias en las tasas controlando las covariables. El análisis de supervivencia se utilizará para explorar el objetivo secundario de determinar si existe una diferencia en el tiempo para tolerar una dieta normal. También se explorará la relación de los resultados con las características de los pacientes para determinar si es necesario incluir estos factores en la estratificación para estudios futuros. Todos los modelos seguirán un modelo de intención de tratar en el que se asigna un grupo al factor principal, independientemente del tratamiento.

El objetivo principal de este estudio piloto es determinar los tamaños del efecto, por lo que se informarán los índices de probabilidad y los intervalos de confianza para utilizarlos en el desarrollo de un estudio totalmente potenciado. Se realizó un análisis de sensibilidad utilizando G starPower para determinar las diferencias detectables. Con el tamaño de muestra propuesto de 60, habría poder suficiente para detectar una disminución en la proporción de participantes que requieren fluidos agresivos a las 8-16 horas del 17 %, frente al 50 % esperado en pacientes asignados al azar a un tratamiento moderado (alfa = 0,05, unilateral; 1-beta = 0,80).