Umiarkowane kontra agresywne płyny w przypadku ostrego zapalenia trzustki

TYTUŁ: Umiarkowana i agresywna terapia płynami u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego ostrym zapaleniem trzustki

TŁO I HIPOTEZY W Stanach Zjednoczonych ostre zapalenie trzustki jest przyczyną ponad 200 000 hospitalizacji rocznie i wiąże się z 5% śmiertelnością. Chociaż badano inhibitory proteazy, inhibitory czynnika aktywującego płytki krwi i somatostatynę, nie wykazano wpływu żadnego środka farmakologicznego na przebieg ostrego zapalenia trzustki, a leczenie pozostaje wspomagające. Resuscytacja płynowa była zalecana na podstawie danych na zwierzętach, jednak do niedawna dostępne były bardzo ograniczone badania kliniczne oceniające jej wpływ. Badania na zwierzętach na szczurach, psach i świniach sugerują, że ostre zapalenie trzustki upośledza perfuzję trzewną i mikrokrążenie trzustkowe. Praca Banks i wsp. wykazała, że ​​hemokoncentracja jest związana z martwicą, a niewłaściwa resuscytacja u osób z podwyższonym hematokrytem wiązała się ze znacznie zwiększonym odsetkiem martwicy. Wydaje się, że poziomy azotu mocznikowego i kreatyniny we krwi również korelują ze śmiertelnością w ostrym zapaleniu trzustki.

Niemniej jednak ostatnie badania przyniosły sprzeczne wyniki dotyczące tego, czy płyny należy stosować rozsądnie, czy hojnie. Retrospektywna praca Gardnera sugeruje, że wczesna resuscytacja jest korzystna. Jednak inne niedawne badania, w tym praca De Madaria i wsp., sugerują, że osoby, które otrzymały więcej niż 4,1 l płynów w ciągu pierwszych 24 godzin, były bardziej narażone na niewydolność narządów niż osoby, które otrzymały mniej. W jedynym randomizowanym kontrolowanym badaniu dotyczącym płynów w ostrym zapaleniu trzustki 76 pacjentów z ciężkim zapaleniem trzustki, w tym pacjentów z niewydolnością nerek, przydzielono losowo do grupy otrzymującej duże dawki 10-15 cm3/kg/godz. (średnio 545 cm3/godz.) /kg/godz. Wskaźniki wentylacji mechanicznej, zespołu przedziału brzusznego, posocznicy i śmiertelności były wyższe w grupie masywnej resuscytacji. pacjenci z mleczanami Ringera (LR) w porównaniu z normalną solą fizjologiczną (NS). Nie byli w stanie zmierzyć różnicy między leczeniem ukierunkowanym na cel a ramieniem terapii standardowej, ponieważ pacjenci byli zarządzani bardzo podobnie pod względem objętości resuscytacji. Wskaźniki zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRS) były niższe w obu grupach, 25%, niż przewidywany poziom 50%. Wykazano, że osoby leczone LR były znacznie mniej narażone na rozwój zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRS) niż osoby z NS. LR zostanie użyte w tym badaniu w oparciu o te wyniki. Obecne badanie wykorzystuje również system punktów kontrolnych zastosowany przez Wu i wsp. w celu porównania umiarkowanej i agresywnej resuscytacji płynowej.

CELE I CEL: Dokładna strategia zarządzania płynami u pacjentów z ostrym zapaleniem trzustki jest niejasna. Głównym celem badaczy jest przeprowadzenie dobrze przeprowadzonego randomizowanego badania w celu oceny hipotezy, że agresywne płyny przynoszą korzyści osobom z łagodnym do umiarkowanego ostrym zapaleniem trzustki i pomagają ujednolicić leczenie tych pacjentów. Dodatkowym celem tego badania pilotażowego będzie określenie wielkości efektu różnicy między poprawą kliniczną u osób otrzymujących agresywne i umiarkowane płyny w celu oszacowania wielkości próby dla większych badań.

PROJEKT BADANIA: Pacjenci zgłaszający się do szpitala hrabstwa Los Angeles z łagodnym do umiarkowanego zapaleniem trzustki stanowią populację skupiającą się na tym badaniu. Zapalenie trzustki zostanie rozpoznane przy użyciu kryterium 2 z 3; amylazy lub lipazy ponad 3 razy powyżej górnej granicy normy, ból brzucha w nadbrzuszu i obrazowanie zgodne z ostrym zapaleniem trzustki. Dostępne dane sugerują, że u osób z ciężkim zapaleniem trzustki agresywna resuscytacja płynowa może być szkodliwa i tacy pacjenci zostaną wykluczeni. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grup otrzymujących agresywne i umiarkowane płyny w ciągu 4 godzin od rozpoznania zapalenia trzustki. Ocenie podlega kryterium włączenia i wyłączenia. Randomizacja zostanie przeprowadzona za pomocą programu komputerowego z ukrytą alokacją. Ilość płynów i interwencja przeprowadzona na oddziale ratunkowym przed randomizacją zostaną zarejestrowane, ale nie będą miały wpływu na strategię randomizacji.

Osoby z grupy agresywnego nawodnienia otrzymają bolus mleczanu Ringera (LR) w ilości 20 cm3/kg, a LR rozpocznie się od 3 cm3/kg LR. Protokół ten był stosowany w szanowanym wcześniej randomizowanym badaniu i nie był znacząco związany z przeciążeniem płynami lub innymi niepożądanymi konsekwencjami. Osoby z grupy umiarkowanego nawodnienia otrzymają bolus 10 cm3/kg i rozpoczną od LR w tempie 1,5 cm3/kg/godz. Bolusy będą podawane przez 30 minut.

Po 8-16 godzinach obie grupy będą miały oceniany hematokryt, Cr i BUN (co jest częścią standardowej procedury oceny CBC i pełnego panelu metabolicznego) u osób z ostrym zapaleniem trzustki. niezmieniony hematokryt, Cr lub BUN zostaną podane w bolusie 20 cm3/kg LR, a następnie płyny dostosowane do 3 cm3/kg/godz. LR. Ci z grupy agresywnej, u których hematokryt, Cr i BUN obniżyły się w tym czasie, zostaną obniżeni do 1,5 cm3/kg/h LR. Osoby z grupy agresywnej, które mają podwyższony lub niezmieniony hematokryt, Cr lub BUN, otrzymają drugi bolus 20 cm3/kg LR.

Po 20-28 godzinach hematokryt, BUN i Cr zostaną ponownie ocenione i te same środki zostaną podjęte w oparciu o poziomy. Drugiego dnia ich dieta zostanie zmieniona na czystą, jeśli mają obniżone HCT, BUN, Cr i nie mają gorączki i mają tylko minimalny ból w nadbrzuszu. Gdy pacjenci bez trudności tolerują regularną dietę, ich płyny zostaną zmniejszone według uznania ich lekarzy prowadzących. Pacjenci będą oceniani pod kątem objawowego przeciążenia płynami na każdym z punktów kontrolnych, jak również podczas pobytu. Jeśli wystąpi u nich przeciążenie płynami, w tym obrzęk w jamie brzusznej, wodobrzusze, anasakra, obrzęk płuc lub duszność, ich dopływ płynów zostanie zatrzymany i będzie zarządzany według uznania lekarzy prowadzących. Pacjenci, u których rozwinie się skąpomocz, anuria lub niedociśnienie, również zostaną usunięci z protokołu leczenia, ponieważ te wyniki wskazują na niewydolność nerek i ciężkie zapalenie trzustki, które są punktami końcowymi. Jeśli po drugim punkcie kontrolnym, tj. po 32-36 godzinach, u pacjentów nadal będzie wzrastać Cr, BUN lub HCT, zostaną oni również usunięci z protokołu leczenia, ponieważ oznacza to, że są oporni na resuscytację płynową i będą leczeni według uznania ich leczących lekarzy.

WYBÓR I WYCOFANIE PRZEDMIOTÓW: Patrz kryteria włączenia i wyłączenia

SCHEMAT WARSTWYFIKACJI/RANDOMIZACJI: Czynniki stratyfikacji. Pacjenci nie będą stratyfikacji prospektywnie. Pod koniec badania zostanie przeprowadzona analiza podgrup w celu porównania i podziału na 3 grupy; wyniki osób z kamicą żółciową trzustki, alkoholowym zapaleniem trzustki i innymi zapaleniami trzustki spowodowanymi innym pochodzeniem. Nastąpi randomizacja pacjentów do grup otrzymujących umiarkowane i agresywne płyny. Randomizacja grup będzie zrównoważona. Randomizacja zostanie przeprowadzona przez SC-CTSI Bioinformatics and Bioinformatics Group.

OCENA BEZPIECZEŃSTWA: Jeśli u pacjenta wystąpi przeciążenie płynami, w tym obrzęk w jamie ustnej, wodobrzusze, anasakra, obrzęk płuc lub duszność, zostaną one usunięte z protokołu leczenia i będą leczone według uznania lekarza prowadzącego. Zdarzenia niepożądane będą zgłaszane do IRB i rady monitorującej bezpieczeństwo danych, w skład której wchodzą główni badacze z medycyny/gastroenterologii, medycyny ratunkowej i chirurgii, a także cały zespół badawczy. Wezmą w nim udział również starsi lekarze z zewnątrz z gastroenterologii lub chirurgii.

KRYTERIA OCENY I DEFINICJE PUNKTÓW KOŃCOWYCH: Patrz Pierwotny i Wtórny Jako projekt pilotażowy, dodatkowym celem tego badania będzie zmierzenie wielkości efektu, tak aby można było uzyskać informacje na temat większych prób płynów o umiarkowanej i agresywnej zawartości.

UWAGI STATYSTYCZNE: Statystyka opisowa zostanie przeprowadzona dla każdej grupy i dokonane zostaną porównania w celu określenia, czy grupy są zrównoważone pod względem czynnika stratyfikacji typu zapalenia trzustki. Charakterystyki pacjentów zostaną również porównane między grupami, aby określić, czy istnieje nierównowaga na innych możliwych współzmiennych. Oczekujemy, że 40% uczestników będzie miało kamienie żółciowe, 40% alkoholowe zapalenie trzustki, a 20% próby będzie miało zapalenie trzustki spowodowane innymi przyczynami. Oczekuje się, że około 60% naszej próby to Latynosi, a stosunek płci powinien być zrównoważony. Pacjenci zostaną później sklasyfikowani jako łagodni, jeśli hospitalizacja trwa dłużej niż 3 dni, umiarkowani, jeśli hospitalizacja trwała 3-10 dni, i ciężcy, jeśli dłuższa niż 10 dni lub jeśli rozwinie się martwica i powikłania zapalenia trzustki.

Ponieważ jest to badanie pilotażowe, każda zmienna, dla której istnieje P < 0,10 różnica między grupami zostanie uwzględniona w analizach jako możliwy czynnik zakłócający. Dla głównych wyników oceny odsetka pacjentów w każdej grupie, u których nastąpiła poprawa po przypisanym leczeniu, analiza chi-kwadrat zostanie przeprowadzona po 8-16 godzinach i po 20-28 godzinach, aby ocenić liczbę uczestników otrzymujących umiarkowane ilości płynów. Modelowanie regresji logistycznej zostanie wykorzystane do testowania różnic we współczynnikach kontrolujących współzmienne. Analiza przeżycia zostanie wykorzystana do zbadania drugorzędnego celu, jakim jest ustalenie, czy istnieje różnica w czasie tolerowania normalnej diety. Zostanie również zbadany związek wyników z charakterystyką pacjenta, aby określić, czy czynniki te należy uwzględnić w stratyfikacji dla przyszłych badań. Całe modelowanie będzie zgodne z modelem „intent-to-treat”, w którym główny czynnik jest przypisywany do grupy, niezależnie od leczenia.

Głównym celem tego badania pilotażowego jest określenie wielkości efektu, więc iloraz szans i przedziały ufności zostaną zgłoszone do wykorzystania w opracowaniu badania z pełną mocą. Analizy czułości przeprowadzono przy użyciu G starPower w celu określenia wykrywalnych różnic. Przy proponowanej wielkości próby 60 byłaby wystarczająca moc, aby wykryć spadek odsetka uczestników wymagających agresywnych płynów po 8-16 godzinach o 17%, w porównaniu z oczekiwanymi 50% u pacjentów przydzielonych losowo do umiarkowanego leczenia (alfa = 0,05, jednostronny; 1-beta = 0,80).