Måttlig kontra aggressiv vätska för akut pankreatit

TITEL: Måttlig kontra aggressiv vätsketerapi hos patienter med mild till måttlig akut pankreatit

BAKGRUND OCH HYPOTES I USA resulterar akut pankreatit i mer än 200 000 sjukhusinläggningar varje år och har en tillhörande dödlighet på 5 %. Medan proteashämmare, trombocytaktiverande faktorinhibitorer och somatostatin har studerats, har inga farmakologiska medel visats påverka förloppet av akut pankreatit och behandlingen förblir stödjande. Vätskeupplivning har rekommenderats baserat på djurdata, men tills nyligen fanns mycket begränsade kliniska studier tillgängliga för att bedöma dess effekt. Djurstudier med råttor, hundar och grisar tyder på att akut pankreatit äventyrar splanchnisk perfusion och bukspottkörtelns mikrocirkulation. Arbete av Banks et al visade att hemokoncentration är associerad med nekros och otillräcklig återupplivning hos de med förhöjd hematokrit var associerad med markant ökad nekros. Nivåer av ureakväve och kreatinin i blodet verkar också korrelera med dödlighet vid akut pankreatit.

Ändå har nyare studier gett motsägelsefulla resultat om huruvida vätskor ska användas medvetet eller frikostigt. Retrospektivt arbete av Gardner tyder på att tidig återupplivning är fördelaktigt. Andra nya studier, inklusive arbetet av De Madaria et al, tyder dock på att de som fick mer än 4,1 liter vätska under de första 24 timmarna var mer benägna att utveckla organsvikt än de som fick mindre. I den enda randomiserade kontrollerade studien av vätskor vid akut pankreatit randomiserades 76 patienter med svår pankreatit, inklusive de med njursvikt, till massiva 10-15cc/kg/timme (medelvärde av 545 cc/timme) kontra mindre aggressiv återupplivning, 5-10cc /kg/h. Frekvensen av mekanisk ventilation, abdominalt kompartmentsyndrom, sepsis och dödlighet var högre i gruppen med massiv återupplivning. I en välgjord prospektiv studie av Wu et al randomiserades 40 patienter med akut pankreatit till målinriktad behandling enligt protokoll jämfört med standardterapi och randomiserades även patienter lakterade ringers (LR) kontra normal saltlösning (NS). De kunde inte mäta skillnaden mellan målstyrd behandling och standardterapiarm eftersom patienterna hanterades mycket lika när det gäller volym av återupplivning. Frekvensen av systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom (SIRS) var lägre i båda grupperna, 25 %, än den förväntade nivån på 50 %. Det visades att de som behandlades med LR var mycket mindre benägna att utveckla systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom (SIRS) än de med NS. LR kommer att användas i denna studie baserat på dessa resultat. Den aktuella studien använder också systemet med kontrollpunkter som används av Wu et al med avsikt att jämföra måttlig kontra aggressiv vätskeupplivning.

MÅL OCH SYFTE: Den exakta vätskehanteringsstrategin hos patienter med akut pankreatit är oklar. Utredarnas huvudsakliga mål är att utföra en välgjord randomiserad studie för att bedöma hypotesen att aggressiva vätskor gynnar de med mild till måttlig akut pankreatit och hjälper till att standardisera behandlingen av dessa patienter. Ett ytterligare mål med denna pilotstudie kommer att vara att fastställa effektstorleken på skillnaden mellan klinisk förbättring hos de som får aggressiva kontra måttliga vätskor med syftet att uppskatta provstorleken för större studier.

STUDIEDESIGN: Patienter som kommer till Los Angeles County Hospital med mild till måttlig pankreatit är fokuspopulationen i denna studie. Pankreatit kommer att diagnostiseras med 2 av 3 kriterier; amylas eller lipas större än 3 gånger den övre gränsen för normal, epigastrisk buksmärta och bilddiagnostik förenlig med akut pankreatit. Tillgängliga data tyder på att hos personer med svår pankreatit kan aggressiv vätskeräddning vara skadlig och dessa patienter kommer att uteslutas. Patienter kommer att randomiseras till aggressiva kontra måttliga vätskor inom 4 timmar efter diagnosen pankreatit. Kriteriet för inkludering och uteslutning kommer att bedömas. Randomisering kommer att utföras med hjälp av ett datorprogram med dold tilldelning. Mängden vätskor och interventioner som utförs på akutmottagningen före randomiseringen kommer att registreras men påverkar inte randomiseringsstrategin.

De i den aggressiva hydreringsgruppen kommer att få en bolus av lakterade ringer (LR) på 20cc/kg och LR kommer att startas med 3cc/kg LR. Detta protokoll användes i en väl respekterad tidigare randomiserad studie och var inte signifikant associerad med vätskeöverbelastning eller andra negativa konsekvenser. De i gruppen med måttlig hydrering kommer att få en bolus på 10cc/kg och startas på LR med en hastighet av 1,5cc/kg/timme. Bolus kommer att ges under 30 minuter.

Efter 8-16 timmar kommer båda grupperna att få en hematokrit, Cr och BUN bedömd (vilket är en del av standardproceduren för att utvärdera CBC och fullständig metabolisk panel) hos de med akut pankreatit. oförändrad hematokrit, Cr eller BUN kommer de att boluseras med 20cc/kg LR och vätskorna justeras därefter till 3cc/kg/timme LR. De i den aggressiva gruppen som har minskat hematokrit, Cr och BUN vid denna tidpunkt kommer att få sin hastighet reducerad till 1,5 cc/kg/timme LR. De i den aggressiva gruppen som har en ökad eller oförändrad hematokrit, Cr eller BUN kommer att få en andra bolus på 20cc/kg LR.

Vid 20-28 timmar kommer hematokrit, BUN och Cr återigen att bedömas och samma åtgärder kommer att vidtas baserat på nivåerna. På den andra dagen kommer deras diet att avancera till att klara sig om de har en minskad HCT, BUN, Cr och är afebril och har endast minimal epigastrisk smärta. När patienterna väl tolererar en vanlig diet utan svårighet kommer deras vätskor att minska efter bedömning av deras behandlande läkare. Patienterna kommer att bedömas för symtomatisk vätskeöverbelastning vid var och en av kontrollpunkterna såväl som under hela vistelsen. Om de utvecklar vätskeöverbelastning inklusive pittingödem, kommer ascites, anasacra, lungödem eller dyspné att få sina vätskor stoppade och hanteras efter bedömning av sin behandlande läkare. Patienter som utvecklar oliguri, anuri eller hypotoni kommer också att tas bort från behandlingsprotokollet eftersom dessa fynd tyder på njursvikt och svår pankreatit som är endpoints. Om patienter fortsätter att ha stigande Cr, BUN eller HCT efter den andra kontrollpunkten, dvs vid 32-36 timmar, kommer de också att tas bort från behandlingsprotokollet eftersom detta betyder att de är motståndskraftiga mot vätskeupplivning och kommer att hanteras efter bedömning av deras behandlande läkare.

URVAL OCH ÅTERTAGANDE AV ÄMNEN: Se inkluderings- och uteslutningskriterium

STRATIFIERING/RANDOMISERINGSSCHEMA: Stratifieringsfaktorer. Patienter kommer inte att stratifieras prospektivt. I slutet av studien kommer subgruppsanalyser att utföras för att jämföra stratifieras i 3 grupper; resultaten av dem med gallstenspankreatit, alkoholisk pankreatit och annan pankreatit på grund av andra ursprung. Det kommer att ske en randomisering av patienter till måttliga kontra aggressiva vätskegrupper. Grupprandomisering kommer att vara balanserad. Randomisering kommer att utföras av SC-CTSI Bioinformatics and Bioinformatics Group.

BEDÖMNING AV SÄKERHET: Om patienter utvecklar vätskeöverbelastning inklusive pitting-ödem, kommer ascites, anasacra, lungödem eller dyspné att tas bort från behandlingsprotokollet och hanteras efter bedömning av deras behandlande läkare. Biverkningar kommer att rapporteras till IRB och datasäkerhetsövervakningsnämnden bestående av huvudutredarna från medicin/gastroenterologi, akutmedicin och kirurgi samt hela studieteamet. En extern överläkare från gastroenterologi eller kirurgi kommer också att delta.

KRITERIER FÖR UTVÄRDERING OCH ENDPOINT DEFINITIONER: Se Primär och Sekundär Som ett pilotprojekt kommer ett ytterligare mål för denna studie att vara att mäta effektstorlekar så att större försök med måttliga kontra aggressiva vätskor kan informeras.

STATISTISKA ÖVERVÄGANDEN: Beskrivande statistik kommer att utföras för varje grupp, och jämförelser görs för att avgöra om grupperna är balanserade på stratifieringsfaktorn för typ av pankreatit. Patientegenskaper kommer också att jämföras mellan grupper för att avgöra om det finns obalans på andra möjliga kovariater. Vi förväntar oss att 40 % av deltagarna kommer att uppvisa gallsten, 40 % med alkoholisk pankreatit och 20 % av provet kommer att ha pankreatit på grund av andra orsaker. Ungefär 60 % av vårt urval förväntas vara latino, och könsförhållandet förväntas vara balanserat. Patienter kommer att klassificeras efteråt som milda om sjukhusvistelsen är >3 dagar lång, måttlig om sjukhusvistelsen var 3-10 dagar och svår om mer än 10 dagar eller om nekros och komplikationer av pankreatit utvecklas.

Eftersom detta är en pilotstudie, kan varje variabel för vilken det finns ett P < 0,10 skillnader mellan grupper kommer att inkluderas i analyser som en möjlig konfounder. För de primära resultaten av att utvärdera andelen patienter i varje grupp som förbättrades med tilldelad behandling, kommer en chi-kvadratanalys att utföras vid 8-16 timmar och vid 20-28 timmar för att utvärdera antalet deltagare som får måttlig vätska. Logistisk regressionsmodellering kommer att användas för att testa skillnader i hastigheter som styr för kovariater. Överlevnadsanalys kommer att användas för att utforska det sekundära syftet att avgöra om det finns en skillnad i tid för att tolerera normal kost. Utforskning kommer också att göras av sambandet mellan utfall och patientegenskaper för att avgöra om dessa faktorer behöver inkluderas i stratifieringen för framtida studier. All modellering kommer att följa en intention-to-treat-modell där den primära faktorn tilldelas grupp, oavsett behandling.

Huvudmålet med denna pilotstudie är att bestämma effektstorlekar, så oddskvoter och konfidensintervall kommer att rapporteras för användning i utvecklingen av en komplett studie. En känslighetsanalys utfördes med G starPower för att bestämma detekterbara skillnader. Med den föreslagna provstorleken på 60 skulle det finnas tillräcklig kraft för att upptäcka en minskning av andelen deltagare som behöver aggressiva vätskor efter 8-16 timmar på 17 %, jämfört med de förväntade 50 % hos patienter randomiserade till måttlig behandling (alfa = 0,05, ensidig; 1-beta = 0,80).