Moderat versus aggressive væsker til akut pancreatitis

TITEL: Moderat versus aggressiv væsketerapi hos patienter med let til moderat akut pancreatitis

BAGGRUND OG HYPOTESER I USA resulterer akut pancreatitis i mere end 200.000 hospitalsindlæggelser hvert år og har en tilhørende dødelighed på 5 %. Mens proteasehæmmere, blodpladeaktiverende faktorhæmmere og somatostatin er blevet undersøgt, har ingen farmakologiske midler vist sig at påvirke forløbet af akut pancreatitis, og behandlingen forbliver støttende. Væskegenoplivning er blevet anbefalet baseret på dyredata, men indtil for nylig var meget begrænsede kliniske undersøgelser tilgængelige for at vurdere virkningen. Dyreforsøg med rotter, hunde og grise tyder på, at akut pancreatitis kompromitterer splanchnisk perfusion og bugspytkirtlens mikrocirkulation. Arbejde fra Banks et al. viste, at hæmokoncentration er forbundet med nekrose, og utilstrækkelig genoplivning hos dem med forhøjet hæmatokrit var forbundet med markant øget antal af nekrose. Nitrogen- og kreatininniveauer af urinstof i blodet ser også ud til at korrelere med dødeligheden ved akut pancreatitis.

Ikke desto mindre har nyere undersøgelser givet modstridende resultater med hensyn til, om væsker skal bruges fornuftigt eller liberalt. Retrospektivt arbejde af Gardner tyder på, at tidlig genoplivning er gavnlig. Andre nyere undersøgelser, herunder arbejdet af De Madaria et al., tyder imidlertid på, at de, der fik mere end 4,1 liter væske i løbet af de første 24 timer, var mere tilbøjelige til at udvikle organsvigt end dem, der fik mindre. I det eneste randomiserede kontrollerede forsøg med væsker i akut pancreatitis blev 76 patienter med svær pancreatitis, inklusive dem med nyresvigt, randomiseret til massive 10-15cc/kg/time (gennemsnit af 545 cc/time) versus mindre aggressiv genoplivning, 5-10cc /kg/time. Hyppigheden af ​​mekanisk ventilation, abdominalt kompartmentsyndrom, sepsis og dødelighed var højere i gruppen med massiv genoplivning. I en veludført prospektiv undersøgelse af Wu et al. blev 40 patienter med akut pancreatitis randomiseret til målrettet behandling i henhold til protokol versus standardbehandling og også randomiseret. patienter lactated ringers (LR) versus normal saltvand (NS). De var ikke i stand til at måle forskellen mellem målrettet behandling og standardterapiarm, fordi patienterne blev behandlet meget ens med hensyn til volumen af ​​genoplivning. Hyppigheden af ​​systemisk inflammatorisk respons syndrom (SIRS) var lavere i begge grupper, 25 %, end det forudsagte niveau på 50 %. Det blev påvist, at de, der blev behandlet med LR, var meget mindre tilbøjelige til at udvikle systemisk inflammatorisk respons syndrom (SIRS) end dem med NS. LR vil blive brugt i denne undersøgelse baseret på disse resultater. Den nuværende undersøgelse anvender også det system af kontrolpunkter, der bruges af Wu et al. med det formål at sammenligne moderat versus aggressiv væskegenoplivning.

MÅL OG FORMÅL: Præcis væskehåndteringsstrategi hos patienter med akut pancreatitis er uklar. Efterforskernes hovedformål er at udføre et veludført randomiseret forsøg for at vurdere hypotesen om, at aggressive væsker gavner dem med mild til moderat akut pancreatitis og hjælper med at standardisere behandlingen af ​​disse patienter. Et yderligere mål med denne pilotundersøgelse vil være at bestemme effektstørrelsen af ​​forskellen mellem klinisk forbedring hos dem, der modtager aggressive versus moderate væsker med det formål at estimere prøvestørrelsen for større forsøg.

STUDIEDESIGN: Patienter, der kommer til Los Angeles County Hospital med mild til moderat pancreatitis, er fokuspopulationen i denne undersøgelse. Pancreatitis vil blive diagnosticeret ved hjælp af 2 af 3 kriterier; amylase eller lipase større end 3 gange den øvre grænse for normal, epigastriske mavesmerter og billeddannelse i overensstemmelse med akut pancreatitis. Tilgængelige data tyder på, at hos dem med svær pancreatitis kan aggressiv væskeoplivning være skadelig, og disse patienter vil blive udelukket. Patienter vil blive randomiseret til aggressive versus moderate væsker inden for 4 timer efter diagnosen pancreatitis. Inklusions- og eksklusionskriteriet vil blive vurderet. Randomisering vil blive udført ved hjælp af et computerprogram med skjult tildeling. Mængden af ​​væske og intervention udført på akutmodtagelsen før randomisering vil blive registreret, men vil ikke påvirke randomiseringsstrategien.

Dem i den aggressive hydreringsgruppe vil modtage en bolus af lakterede ringer (LR) på 20cc/kg og LR vil blive startet ved 3cc/kg LR. Denne protokol blev brugt i et velrespekteret tidligere randomiseret forsøg og var ikke signifikant forbundet med væskeoverbelastning eller andre negative konsekvenser. De i gruppen med moderat hydrering vil modtage en bolus på 10 cc/kg og startes på LR med en hastighed på 1,5 cc/kg/time. Bolus vil blive givet over 30 minutter.

Efter 8-16 timer vil begge grupper have en hæmatokrit, Cr og BUN vurderet (som er en del af standardproceduren for vurdering af CBC og komplet metabolisk panel) hos dem med akut pancreatitis. Hvis patienter i moderat væskegruppe en øget eller uændret hæmatokrit, Cr eller BUN vil de blive boluseret med 20cc/kg LR og væsker derefter justeret til 3cc/kg/time LR. De i den aggressive gruppe, som har nedsat hæmatokrit, Cr og BUN på dette tidspunkt, vil få deres hastighed reduceret til 1,5 cc/kg/time LR. De i den aggressive gruppe, som har en øget eller uændret hæmatokrit, Cr eller BUN, vil modtage en anden bolus på 20cc/kg LR.

Efter 20-28 timer vil hæmatokrit, BUN og Cr igen blive vurderet, og de samme foranstaltninger vil blive taget baseret på niveauerne. På den anden dag vil deres diæt blive avanceret til at klare sig, hvis de har nedsat HCT, BUN, Cr og er afebrile og kun har minimale epigastriske smerter. Når først patienter tolererer en almindelig diæt uden besvær, vil deres væsker blive reduceret efter deres behandlende læges skøn. Patienterne vil blive vurderet for symptomatisk væskeoverbelastning ved hvert af kontrolpunkterne såvel som under hele deres ophold. Hvis de udvikler væskeoverbelastning, herunder pittingødem, vil ascites, anasacra, lungeødem eller dyspnø få deres væsker standset og behandlet efter deres behandlende læges skøn. Patienter, som udvikler oliguri, anuri eller hypotension, vil også blive fjernet fra behandlingsprotokollen, da disse fund indikerer nyresvigt og alvorlig pancreatitis, som er endepunkter. Hvis patienter fortsætter med at have stigende Cr, BUN eller HCT efter det andet kontrolpunkt, dvs. ved 32-36 timer, vil de også blive fjernet fra behandlingsprotokollen, da dette betyder, at de er modstandsdygtige over for væskegenoplivning og vil blive behandlet efter skøn fra deres behandlende læger.

UDVÆLGELSE OG TILBAGETRÆKNING AF EMNE: Se inklusions- og eksklusionskriteriet

STRATIFIKATION/RANDOMISERINGSORDNING: Stratifikationsfaktorer. Patienter vil ikke blive stratificeret prospektivt. Ved afslutningen af ​​undersøgelsen vil der blive udført undergruppeanalyse for at sammenligne stratificeret i 3 grupper; resultaterne af dem med galdestens-pancreatitis, alkoholisk pancreatitis og anden pancreatitis på grund af anden oprindelse. Der vil ske en randomisering af patienter til moderate versus aggressive væskegrupper. Grupperandomisering vil være afbalanceret. Randomisering vil blive udført af SC-CTSI Bioinformatics and Bioinformatics Group.

VURDERING AF SIKKERHEDSVURDERING: Hvis patienter udvikler væskeoverbelastning, herunder pittingødem, vil ascites, anasacra, lungeødem eller dyspnø blive fjernet fra behandlingsprotokollen og behandlet efter deres behandlende læges skøn. Uønskede hændelser vil blive rapporteret til IRB og datasikkerhedsovervågningsudvalget bestående af de vigtigste efterforskere fra medicin/gastroenterologi, akutmedicin og kirurgi samt hele undersøgelsesteamet. En ekstern overlæge fra gastroenterologi eller kirurgi vil også deltage.

KRITERIER FOR EVALUERING OG DEFINITIONER AF ENDPUNKT: Se Primær og Sekundær Som et pilotprojekt vil et yderligere mål med denne undersøgelse være at måle effektstørrelser, således at større forsøg med moderate versus aggressive væsker kan informeres.

STATISTISKE OVERVEJELSER: Der vil blive udført beskrivende statistikker for hver gruppe, og der vil blive foretaget sammenligninger for at bestemme, om grupperne er afbalanceret på stratifikationsfaktoren for type pancreatitis. Patientkarakteristika vil også blive sammenlignet mellem grupperne for at afgøre, om der er ubalance på andre mulige kovariater. Vi forventer, at 40 % af deltagerne vil vise sig med galdesten, 40 % med alkoholisk pancreatitis, og 20 % af prøven vil have pancreatitis på grund af andre årsager. Cirka 60 % af vores stikprøve forventes at være latino, og kønsforholdet forventes at være afbalanceret. Patienterne vil efterfølgende blive klassificeret som milde, hvis indlæggelsen er >3 dage i længden, moderat, hvis indlæggelsen var på 3-10 dage, og svær, hvis mere end 10 dage, eller hvis nekrose og komplikationer af pancreatitis udvikler sig.

Fordi dette er en pilotundersøgelse, er enhver variabel, for hvilken der er en P < .10 forskel mellem grupper vil indgå i analyser som en mulig konfounder. For de primære resultater af evaluering af andelen af ​​patienter i hver gruppe, der forbedrede sig med tildelt behandling, vil en chi-kvadrat-analyse blive udført efter 8-16 timer og efter 20-28 timer for at evaluere antallet af deltagere, der modtager moderat væske. Logistisk regressionsmodellering vil blive brugt til at teste forskelle i hastigheder, der kontrollerer for kovariater. Overlevelsesanalyse vil blive brugt til at udforske det sekundære formål med at bestemme, om der er forskel i tid til at tolerere normal kost. Der vil også blive udforsket forholdet mellem resultater og patientkarakteristika for at afgøre, om disse faktorer skal inkluderes i stratificering til fremtidige undersøgelser. Al modellering vil følge en intention-to-treat-model, hvor den primære faktor er tildelt gruppe, uanset behandling.

Hovedmålet med denne pilotundersøgelse er at bestemme effektstørrelser, så oddsratio og konfidensintervaller vil blive rapporteret til brug for udvikling af et fuldt udstyret studie. En følsomhedsanalyse blev udført ved hjælp af G starPower for at bestemme påviselige forskelle. Med den foreslåede stikprøvestørrelse på 60 ville der være tilstrækkelig kraft til at detektere et fald i andelen af ​​deltagere, der har behov for aggressive væsker efter 8-16 timer på 17 % i forhold til de forventede 50 % hos patienter randomiseret til moderat behandling (alfa = 0,05, ensidet; 1-beta = 0,80).