Fluidi moderati rispetto a quelli aggressivi per la pancreatite acuta

TITOLO: Fluidoterapia da moderata a aggressiva in pazienti con pancreatite acuta da lieve a moderata

BACKGROUND E IPOTESI Negli Stati Uniti, la pancreatite acuta provoca più di 200.000 ricoveri ospedalieri ogni anno e ha una mortalità associata del 5%. Sebbene siano stati studiati gli inibitori della proteasi, gli inibitori del fattore attivante piastrinico e la somatostatina, non è stato dimostrato che nessun agente farmacologico abbia un impatto sul decorso della pancreatite acuta e il trattamento rimane di supporto. La rianimazione con fluidi è stata raccomandata sulla base di dati sugli animali, tuttavia, fino a poco tempo fa erano disponibili studi clinici molto limitati per valutarne l'impatto. Studi sugli animali che utilizzano ratti, cani e maiali suggeriscono che la pancreatite acuta compromette la perfusione splancnica e la microcircolazione pancreatica. Il lavoro di Banks et al ha dimostrato che l'emoconcentrazione è associata a necrosi e una rianimazione inadeguata in quelli con ematocrito elevato è stata associata a tassi di necrosi marcatamente aumentati. Anche i livelli di azoto ureico e di creatinina sembrano essere correlati alla mortalità nella pancreatite acuta.

Tuttavia, studi recenti hanno prodotto risultati contraddittori sul fatto che i fluidi debbano essere usati con giudizio o liberalità. Il lavoro retrospettivo di Gardner suggerisce che la rianimazione precoce è vantaggiosa. Altri studi recenti, tuttavia, incluso il lavoro di De Madaria et al, suggeriscono che coloro che hanno ricevuto più di 4,1 litri di liquidi durante le prime 24 ore avevano maggiori probabilità di sviluppare insufficienza d'organo rispetto a coloro che ne hanno ricevuto meno. Nell'unico studio randomizzato controllato sui fluidi nella pancreatite acuta, 76 pazienti con pancreatite grave, inclusi quelli con insufficienza renale, sono stati randomizzati a dosi massicce di 10-15 cc/kg/ora (media di 545 cc/ora) rispetto a una rianimazione meno aggressiva, 5-10 cc/ora /kg/ora. I tassi di ventilazione meccanica, sindrome compartimentale addominale, sepsi e mortalità erano più alti nel gruppo di rianimazione massiva In uno studio prospettico ben fatto di Wu et al. pazienti con ringer lattato (LR) rispetto a soluzione fisiologica normale (NS). Non sono stati in grado di misurare una differenza tra la gestione mirata e il braccio di terapia standard perché i pazienti sono stati gestiti in modo molto simile in termini di volume di rianimazione. I tassi di sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) erano inferiori in entrambi i gruppi, 25%, rispetto al livello previsto del 50%. È stato dimostrato che coloro che sono stati trattati con LR avevano molte meno probabilità di sviluppare la sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) rispetto a quelli con NS. LR sarà utilizzato in questo studio sulla base di questi risultati. L'attuale studio utilizza anche il sistema di punti di controllo utilizzato da Wu et al con l'intento di confrontare la rianimazione con fluidi moderata e aggressiva.

OBIETTIVI E SCOPO: La precisa strategia di gestione dei fluidi nei pazienti con pancreatite acuta non è chiara. L'obiettivo principale dei ricercatori è eseguire uno studio randomizzato ben fatto per valutare l'ipotesi che i fluidi aggressivi avvantaggino quelli con pancreatite acuta da lieve a moderata e aiutino a standardizzare il trattamento di questi pazienti. Un ulteriore obiettivo di questo studio pilota sarà determinare la dimensione dell'effetto della differenza tra il miglioramento clinico in coloro che ricevono fluidi aggressivi rispetto a quelli moderati con l'obiettivo di stimare la dimensione del campione per studi più ampi.

DISEGNO DELLO STUDIO: I pazienti che si presentano al Los Angeles County Hospital con pancreatite da lieve a moderata sono la popolazione di riferimento di questo studio. La pancreatite verrà diagnosticata utilizzando il criterio 2 su 3; amilasi o lipasi superiore a 3 volte il limite superiore del normale, dolore addominale epigastrico e imaging compatibile con pancreatite acuta. I dati disponibili suggeriscono che in quelli con pancreatite grave la risurrezione fluida aggressiva può essere dannosa e questi pazienti saranno esclusi. I pazienti saranno randomizzati a fluidi aggressivi rispetto a quelli moderati entro 4 ore dalla diagnosi di pancreatite. Verrà valutato il criterio di inclusione ed esclusione. La randomizzazione verrà eseguita utilizzando un programma per computer con allocazione nascosta. La quantità di liquidi e l'intervento eseguito nel pronto soccorso prima della randomizzazione saranno registrati ma non influiranno sulla strategia di randomizzazione.

Quelli nel gruppo di idratazione aggressiva riceveranno un bolo di ringer lattato (LR) di 20 cc/kg e LR verrà avviato a 3 cc/kg di LR. Questo protocollo è stato utilizzato in un precedente studio randomizzato molto rispettato e non è stato associato in modo significativo al sovraccarico di liquidi o ad altre conseguenze avverse. Quelli nel gruppo di idratazione moderata riceveranno un bolo di 10 cc/kg e inizieranno a LR a una velocità di 1,5 cc/kg/ora. I boli verranno somministrati nell'arco di 30 minuti.

Dopo 8-16 ore entrambi i gruppi avranno un ematocrito, Cr e BUN valutati (che fa parte della procedura standard di valutazione dell'emocromo e del pannello metabolico completo) in quelli con pancreatite acuta. Se i pazienti nel gruppo con fluidi moderati un aumento o ematocrito, Cr o azotemia invariati saranno somministrati in bolo con 20 cc/kg di LR e fluidi successivamente regolati a 3 cc/kg/ora di LR. Quelli del gruppo aggressivo che hanno ridotto ematocrito, Cr e BUN in questo momento vedranno il loro tasso ridotto a 1,5 cc/kg/h di LR. Quelli del gruppo aggressivo che hanno un ematocrito aumentato o invariato, Cr o BUN riceveranno un secondo bolo di 20 cc/kg di LR.

A 20-28 ore verranno nuovamente valutati l'ematocrito, l'azotemia e il Cr e verranno prese le stesse misure in base ai livelli. Il secondo giorno la loro dieta sarà avanzata per eliminare se hanno una riduzione di HCT, BUN, Cr e sono afebbrili e hanno solo un minimo dolore epigastrico. Una volta che i pazienti tollerano una dieta regolare senza difficoltà, i loro liquidi saranno ridotti a discrezione dei loro medici curanti. I pazienti saranno valutati per il sovraccarico di fluidi sintomatico in ciascuno dei punti di controllo e durante il loro soggiorno. Se sviluppano un sovraccarico di fluidi tra cui edema da vaiolatura, ascite, anasacrale, edema polmonare o dispnea, i loro fluidi verranno interrotti e gestiti a discrezione dei loro medici curanti. Anche i pazienti che sviluppano oliguria, anuria o ipotensione saranno rimossi dal protocollo di trattamento poiché questi risultati indicano insufficienza renale e pancreatite grave che sono gli endpoint. Se i pazienti continuano ad avere Cr, azotemia o HCT in aumento dopo il secondo checkpoint, cioè a 32-36 ore, verranno rimossi anche dal protocollo di trattamento in quanto ciò significa che sono refrattari alla rianimazione con fluidi e saranno gestiti a discrezione del loro medici curanti.

SELEZIONE E RINUNCIA DEI SOGGETTI: Vedi criterio di inclusione ed esclusione

SCHEMA DI STRATIFICAZIONE/RANDOMIZZAZIONE: Fattori di stratificazione. I pazienti non saranno stratificati in modo prospettico. Al termine dello studio verrà effettuata l'analisi dei sottogruppi da confrontare stratificati in 3 gruppi; i risultati di quelli con pancreatite da calcoli biliari, pancreatite alcolica e altre pancreatiti dovute ad altre origini. Ci sarà una randomizzazione dei pazienti in gruppi di fluidi moderati rispetto a quelli aggressivi. La randomizzazione di gruppo sarà bilanciata. La randomizzazione sarà eseguita dal SC-CTSI Bioinformatics and Bioinformatics Group.

VALUTAZIONE DELLA SICUREZZA: se i pazienti sviluppano un sovraccarico di liquidi tra cui edema pitting, ascite, anasacrale, edema polmonare o dispnea saranno rimossi dal protocollo di trattamento e saranno gestiti a discrezione dei loro medici curanti. Gli eventi avversi saranno segnalati all'IRB e al comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati composto dai principali ricercatori di medicina/gastroenterologia, medicina d'urgenza e chirurgia, nonché dall'intero team dello studio. Parteciperà anche un medico senior esterno di gastroenterologia o chirurgia.

CRITERI PER LA VALUTAZIONE E DEFINIZIONI DEGLI ENDPOINT: Vedi Primario e Secondario Come progetto pilota, un ulteriore obiettivo di questo studio sarà quello di misurare le dimensioni dell'effetto in modo tale che possano essere informate prove più ampie di fluidi moderati rispetto a fluidi aggressivi.

CONSIDERAZIONI STATISTICHE: Saranno eseguite statistiche descrittive per ciascun gruppo e saranno effettuati confronti per determinare se i gruppi sono bilanciati sul fattore di stratificazione del tipo di pancreatite. Le caratteristiche del paziente saranno confrontate anche tra i gruppi per determinare se c'è uno squilibrio su altre possibili covariate. Ci aspettiamo che il 40% dei partecipanti presenterà calcoli biliari, il 40% con pancreatite alcolica e il 20% del campione avrà pancreatite dovuta ad altre cause. Si prevede che circa il 60% del nostro campione sia latinoamericano e che il rapporto tra i sessi sia equilibrato. I pazienti saranno successivamente classificati come lievi se l'ospedalizzazione > 3 giorni di durata, moderati se l'ospedalizzazione è stata di 3-10 giorni e gravi se superiori a 10 giorni o se si sviluppano necrosi e complicanze della pancreatite.

Perché questo è uno studio pilota, qualsiasi variabile per la quale c'è un P <.10 la differenza tra i gruppi sarà inclusa nelle analisi come possibile confondente. Per gli esiti primari della valutazione della percentuale di pazienti in ciascun gruppo che sono migliorati con il trattamento assegnato, verrà eseguita un'analisi del chi quadrato a 8-16 ore e a 20-28 ore per valutare il numero di partecipanti che ricevono fluidi moderati. Il modello di regressione logistica verrà utilizzato per testare le differenze nei tassi di controllo per le covariate. L'analisi della sopravvivenza verrà utilizzata per esplorare l'obiettivo secondario di determinare se esiste una differenza di tempo rispetto alla tolleranza alla dieta normale. Verrà inoltre esplorata la relazione dei risultati con le caratteristiche del paziente per determinare se questi fattori debbano essere inclusi nella stratificazione per studi futuri. Tutti i modelli seguiranno un modello intent-to-treat in cui il fattore primario è assegnato al gruppo, indipendentemente dal trattamento.

L'obiettivo principale di questo studio pilota è determinare le dimensioni dell'effetto, quindi verranno riportati gli odds ratio e gli intervalli di confidenza per l'uso nello sviluppo di uno studio completamente potenziato. È stata eseguita un'analisi di sensibilità utilizzando G starPower per determinare le differenze rilevabili. Con la dimensione del campione proposta di 60, ci sarebbe una potenza sufficiente per rilevare una diminuzione del 17% nella proporzione di partecipanti che richiedono fluidi aggressivi a 8-16 ore, rispetto al 50% previsto nei pazienti randomizzati a un trattamento moderato (alfa = 0,05, unilaterale; 1-beta = 0,80).