Alisertib, acétate d'abiratérone et prednisone dans le traitement des patients atteints d'un cancer de la prostate résistant aux hormones

Critère d'intégration:

1. Âge >/= 18 ans et capable de donner un consentement éclairé. Consentement éclairé écrit volontaire avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux normaux, étant entendu que le consentement peut être retiré par le sujet à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.
2. Les patients doivent avoir un diagnostic pathologiquement confirmé d'adénocarcinome de la prostate. Les caractéristiques du phénotype neuroendocrinien sont autorisées.
3. Les patients doivent présenter des signes de maladie métastatique.
4. Les patients sont actuellement sous traitement à l'abiratérone et la dose de traitement est stable depuis au moins 4 semaines. Il n'y aura pas d'autre ajustement posologique par médecin traitant.

5. Patients présentant des signes de progression de la maladie parmi les suivants selon les critères du PCWG2 alors qu'ils sont sous acétate d'abiratérone et prednisone :

   • Progression clinique (telle que des symptômes liés au cancer de la prostate) avec progression du PSA (définie comme une augmentation de 25 % par rapport à la valeur initiale avec une augmentation de la valeur absolue d'au moins 2 ng/mL et un PSA initial de 2 ng/ml ou plus).
   • Progression des tissus mous mesurables dans une dimension (métastase nodale ou viscérale) évaluée dans les 30 jours précédant l'enregistrement par un scanner ou une IRM de l'abdomen et du bassin selon les critères RECIST.
   • Progression de la maladie osseuse (maladie évaluable) ou (≥ 2 nouvelle(s) lésion(s) osseuse(s)) par scintigraphie osseuse.
6. Les patients doivent avoir un statut de performance ECOG ≤ 2.
7. Les patients doivent être sous traitement continu agoniste ou antagoniste de la LH-RH ou castrés chirurgicalement avec des taux de testostérone castrés (< 20 ng/dl).
8. Pour la phase I : n'importe quel nombre de schémas de chimiothérapie antérieurs est autorisé, mais le patient doit être sous acétate d'abiratérone au moment de la progression. Les patients naïfs de chimiothérapie ne sont autorisés que dans la phase I de l'essai.
9. Pour la phase I : les patients doivent avoir échoué, être intolérants ou avoir refusé le traitement par le docétaxel.
10. Pour la phase II : Les patients doivent avoir reçu 1 mais pas plus de 2 schémas de chimiothérapie antérieurs pour le cancer de la prostate.
11. Les patients peuvent avoir reçu une thérapie ciblée sur les récepteurs aux androgènes (y compris des anti-androgènes de deuxième et de troisième ligne) ou d'autres médicaments expérimentaux. Le patient doit avoir arrêté le flutamide ou le nilutamide ou d'autres antiandrogènes (y compris l'enzalutamide) pendant au moins 4 semaines et le bicalutamide pendant au moins 6 semaines avant le premier jour de traitement.
12. Les patients recevant un traitement par bisphosphonates ou dénosumab doivent rester sous traitement pendant l'étude.
13. Les patients ne doivent pas avoir besoin d'une radiothérapie ou d'une autre chimiothérapie concomitante pendant qu'ils reçoivent la thérapie du protocole. Les patients peuvent avoir reçu une radiothérapie antérieure, mais doivent avoir terminé la radiothérapie au moins 4 semaines (8 semaines pour la radiothérapie au cerveau) avant l'enregistrement.
14. Les patients doivent avoir récupéré à un grade ≤ 1 de toute toxicité aiguë d'une radiothérapie, d'une hormonothérapie ou d'une chimiothérapie antérieures.
15. Le patient s'engage à utiliser une méthode de contraception acceptable pendant toute la période de traitement de l'étude jusqu'à 4 mois après la dernière dose d'Alisertib. Fonction rénale adéquate telle que définie par la créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN. Si la créatinine > 1,5 x LSN, la clairance de la créatinine calculée ou mesurée doit être ≥ 40 mL/minute (Cockcroft-Gault).
16. ANC > 1500/mm³, plaquettes > 100 000/mm³, Hgb > 9 g/dL. Les valeurs doivent être obtenues sans avoir besoin de facteur de croissance myéloïde ou d'aide à la transfusion de plaquettes dans les 14 jours, cependant, le facteur de croissance érythrocytaire est autorisé conformément aux directives publiées de l'ASCO.
17. Bilirubine totale ≤ LSN, SGOT (AST) et SGPT (ALT) < 1,5 x LSN. L'AST et/ou l'ALT peuvent atteindre 5 X LSN en cas de métastases hépatiques connues

Critère d'exclusion:

1. Infection systémique nécessitant une antibiothérapie IV dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude, ou autre infection grave.
2. Chirurgie majeure dans les 28 jours ou infection grave nécessitant des antibiotiques IV dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
3. Le patient a reçu d'autres médicaments expérimentaux dans les 14 jours précédant l'inscription.
4. Maladie gastro-intestinale connue ou intervention gastro-intestinale susceptible d'avoir un impact sur l'absorption du médicament dans la partie supérieure de l'intestin ou sur la tolérance à l'Alisertib. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, la gastrectomie partielle, la résection de l'intestin grêle, la pancréatectomie, la malabsorption ou la maladie coeliaque.
5. Le patient a besoin d'une administration constante d'inhibiteur de la pompe à protons, d'antagoniste H2 ou d'enzymes pancréatiques. Les utilisations intermittentes d'antiacides ou d'antagonistes H2 sont autorisées (pour gérer l'acidité gastrique ou le reflux) pendant le jour d'étude 8 - 20. [Les antagonistes des récepteurs de l'histamine-2 (H2) ne sont pas autorisés à partir du jour précédent (jour -1) jusqu'à la fin du dosage d'Alisertib (jour 7)]
6. Nausées ou vomissements continus de toute gravité sans amélioration après un traitement approprié.
7. > Diarrhée de grade 1, non contrôlée par un traitement approprié.
8. Antécédents de syndrome d'apnée du sommeil incontrôlé et d'autres conditions pouvant entraîner une somnolence diurne excessive, telles qu'une maladie pulmonaire obstructive chronique sévère nécessitant un supplément d'oxygène.
9. Preuve clinique et/ou radiographique de métastases cérébrales. Cependant, les patients qui ont des antécédents de métastases du système nerveux central (SNC) mais qui ne présentent aucune preuve radiographique ou clinique de tumeur résiduelle (p. ex., après une résection chirurgicale complète ou une radiochirurgie stéréotaxique) ne sont pas exclus de la participation à cette étude.
10. Radiothérapie à plus de 25 % de la moelle osseuse active. Le rayonnement pelvien entier est considéré comme supérieur à 25 %.
11. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription ou insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), angor incontrôlé, arythmies ventriculaires incontrôlées graves ou preuve électrocardiographique d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction active. Avant l'entrée à l'étude, toute anomalie de l'ECG lors du dépistage doit être documentée par l'investigateur comme n'étant pas médicalement pertinente.
12. Maladie médicale ou psychiatrique grave ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour l'inscription à cette étude.
13. Autre tumeur maligne actuellement active à l'exclusion du cancer de la peau non mélanique contrôlé. Les patients sont considérés comme NON atteints d'une tumeur maligne "actuellement active" s'ils ont terminé tout traitement nécessaire et sont considérés par leur médecin comme présentant un risque de rechute inférieur à 30 %.
14. Traitement avec des inducteurs enzymatiques cliniquement significatifs, tels que les médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques phénytoïne, carbamazépine ou phénobarbital, ou rifampine, rifabutine, rifapentine ou millepertuis dans les 14 jours précédant la première dose d'Alisertib et pendant l'étude.
15. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'hépatite B ou d'hépatite C. Le test n'est pas nécessaire en l'absence de signes cliniques ou de suspicion.