Алисертиб, абиратерона ацетат и преднизолон в лечении пациентов с гормонорезистентным раком предстательной железы

Критерии включения:

1. Возраст >/= 18 лет и способность дать информированное согласие. Добровольное письменное информированное согласие перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью обычного медицинского обслуживания, при том понимании, что согласие может быть отозвано субъектом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.
2. Пациенты должны иметь патологоанатомически подтвержденный диагноз аденокарциномы предстательной железы. Допускаются особенности нейроэндокринного фенотипа.
3. У пациентов должны быть признаки метастатического заболевания.
4. Пациенты в настоящее время находятся на лечении абиратероном, и лечебная доза остается стабильной в течение как минимум 4 недель. Дальнейшая коррекция дозы лечащим врачом не производится.

5. Пациенты с признаками любого из следующих признаков прогрессирования заболевания на основании критериев PCWG2 при применении абиратерона ацетата и преднизолона:

   • Клиническое прогрессирование (например, симптомы, связанные с раком предстательной железы) с повышением уровня ПСА (определяется как увеличение на 25% по сравнению с исходным значением с увеличением абсолютного значения не менее чем на 2 нг/мл и исходным уровнем ПСА 2 нг/мл или выше).
   • Прогрессирование одномерных измеримых мягких тканей (узловые или висцеральные метастазы), оцененное в течение 30 дней до регистрации с помощью КТ или МРТ брюшной полости и таза в соответствии с критериями RECIST.
   • Прогрессирование заболевания костей (поддающееся оценке заболевание) или (≥ 2 новых поражений костей) при сканировании костей.
6. Пациенты должны иметь статус работоспособности по шкале ECOG ≤ 2.
7. Пациенты должны постоянно получать агонисты или антагонисты ЛГ-РГ или подвергаться хирургической кастрации с кастрационным уровнем тестостерона (< 20 нг/дл).
8. Для фазы I: допускается любое количество предшествующих режимов химиотерапии, но пациент должен принимать абиратерона ацетат во время прогрессирования заболевания. Пациенты, ранее не получавшие химиотерапию, допускаются только в I фазу исследования.
9. Для фазы I: пациенты должны были либо потерпеть неудачу, либо иметь непереносимость, либо отказаться от лечения доцетакселом.
10. Для фазы II: пациенты должны пройти 1, но не более 2 предшествующих курсов химиотерапии по поводу рака предстательной железы.
11. Пациенты могли получать таргетную терапию рецепторов андрогенов (включая антиандрогены второй и третьей линии) или другие исследуемые препараты. Пациент должен прекратить прием флутамида или нилутамида или других антиандрогенов (включая энзалутамид) не менее чем за 4 недели и бикалутамида не менее чем за 6 недель до первого дня лечения.
12. Пациенты, получающие лечение бисфосфонатами или деносумабом, должны продолжать лечение во время исследования.
13. Пациенты не должны нуждаться в сопутствующей лучевой или другой химиотерапии во время лечения по протоколу. Пациенты могли пройти предыдущее облучение, но должны пройти облучение не менее чем за 4 недели (8 недель для облучения головного мозга) до регистрации.
14. Пациенты должны восстановиться до степени ≤ 1 после всей острой токсичности предшествующей лучевой, гормональной или химиотерапии.
15. Пациент соглашается использовать приемлемый метод контрацепции в течение всего периода исследуемого лечения в течение 4 месяцев после приема последней дозы Алисертиба. Адекватная функция почек, определяемая уровнем креатинина в сыворотке ≤ 1,5 x ВГН. Если креатинин >1,5 x ULN, расчетный или измеренный клиренс креатинина должен быть ≥ 40 мл/мин (Cockcroft-Gault).
16. ANC > 1500/мм³, тромбоциты > 100 000/мм³, Hgb > 9 г/дл. Значения должны быть получены без поддержки миелоидного фактора роста или трансфузии тромбоцитов в течение 14 дней, однако в соответствии с опубликованными рекомендациями ASCO допускается использование фактора роста эритроцитов.
17. Общий билирубин ≤ ВГН, SGOT (AST) и SGPT (ALT) < 1,5 x ULN. АСТ и/или АЛТ могут быть в 5 раз выше ВГН, если с известными нарушениями функции печени

Критерий исключения:

1. Системная инфекция, требующая внутривенной антибактериальной терапии в течение 14 дней до введения первой дозы исследуемого препарата, или другая тяжелая инфекция.
2. Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней или серьезная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков в течение 14 дней, предшествующих первой дозе исследуемого препарата.
3. Пациент получал другие исследуемые препараты в течение 14 дней до включения в исследование.
4. Известное заболевание желудочно-кишечного тракта или процедура желудочно-кишечного тракта, которые могут повлиять на всасывание препарата в верхних отделах кишечника или переносимость алисертиба. Примеры включают, но не ограничиваются частичной гастрэктомией, резекцией тонкой кишки, панкреатэктомией, мальабсорбцией или глютеновой болезнью.
5. Пациенту требуется постоянное введение ингибитора протонной помпы, антагониста Н2 или ферментов поджелудочной железы. Периодическое применение антацидов или антагонистов Н2 разрешено (для управления кислотностью желудка или рефлюксом) в течение 8–20 дней исследования. дозирования Алисертиба (День 7)]
6. Постоянная тошнота или рвота любой степени тяжести без улучшения после соответствующего лечения.
7. > Диарея 1 степени, не контролируемая соответствующим лечением.
8. Синдром неконтролируемого апноэ сна в анамнезе и другие состояния, которые могут привести к чрезмерной дневной сонливости, например, тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких, требующая дополнительного кислорода.
9. Клинические и/или рентгенологические признаки метастазов в головной мозг. Однако пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) в анамнезе, но без рентгенологических или клинических признаков остаточной опухоли (например, после полной хирургической резекции или стереотаксической радиохирургии) не исключаются из участия в этом исследовании.
10. Лучевая терапия более чем на 25% активного костного мозга. Облучение всего таза считается более 25%.
11. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование или сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии или электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы. Перед включением в исследование исследователь должен задокументировать любые отклонения ЭКГ при скрининге как незначимые с медицинской точки зрения.
12. Серьезное медицинское или психиатрическое заболевание или отклонение лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в данное исследование.
13. В настоящее время другие активные злокачественные новообразования, за исключением контролируемого немеланомного рака кожи. Считается, что пациенты НЕ имеют «активное в настоящее время» злокачественное новообразование, если они завершили любую необходимую терапию, и их врач считает, что риск рецидива составляет менее 30%.
14. Лечение клинически значимыми индукторами ферментов, такими как противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты, фенитоин, карбамазепин или фенобарбитал, или рифампицин, рифабутин, рифапентин или зверобой в течение 14 дней до приема первой дозы алисертиба и во время исследования.
15. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита В или гепатита С. Тестирование не требуется при отсутствии клинических данных или подозрений.