Alisertib, Abirateronacetat und Prednison bei der Behandlung von Patienten mit hormonresistentem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

1. Alter >/= 18 Jahre und in der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben. Freiwillige schriftliche Einwilligung nach Aufklärung vor Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung ist, mit der Maßgabe, dass die Einwilligung vom Probanden jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.
2. Die Patienten müssen eine pathologisch bestätigte Diagnose eines Prostata-Adenokarzinoms haben. Merkmale des neuroendokrinen Phänotyps sind erlaubt.
3. Patienten müssen Hinweise auf eine metastasierte Erkrankung haben.
4. Die Patienten werden derzeit mit Abirateron behandelt und die Behandlungsdosis ist seit mindestens 4 Wochen stabil. Es erfolgt keine weitere Dosisanpassung pro behandelndem Arzt.

5. Patienten mit Anzeichen einer der folgenden Krankheitsprogressionen basierend auf PCWG2-Kriterien während der Behandlung mit Abirateronacetat und Prednison:

   • Klinische Progression (z. B. Symptome im Zusammenhang mit Prostatakrebs) mit PSA-Progression (definiert als 25 % Anstieg gegenüber dem Ausgangswert mit einem Anstieg des absoluten Werts von mindestens 2 ng/ml und einem Ausgangs-PSA von 2 ng/ml oder mehr).
   • Progression von eindimensional messbarem Weichgewebe (Knoten- oder viszerale Metastasen), die innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung durch einen CT-Scan oder MRT des Abdomens und des Beckens gemäß den RECIST-Kriterien beurteilt wurden.
   • Fortschreiten der Knochenerkrankung (auswertbare Erkrankung) oder (≥ 2 neue Knochenläsion(en)) durch Knochenscan.
6. Die Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus von ≤ 2 haben.
7. Die Patienten müssen kontinuierlich mit LH-RH-Agonisten oder -Antagonisten behandelt oder chirurgisch mit kastrierten Testosteronspiegeln (< 20 ng/dl) kastriert werden.
8. Für Phase I: Eine beliebige Anzahl vorheriger Chemotherapieschemata ist zulässig, aber der Patient muss zum Zeitpunkt des Fortschreitens Abirateronacetat einnehmen. Chemotherapie-naive Patienten sind nur im Phase-I-Teil der Studie zugelassen.
9. Für Phase I: Die Patienten müssen die Behandlung mit Docetaxel entweder versagt haben, die Behandlung nicht vertragen oder sie abgelehnt haben.
10. Für Phase II: Die Patienten müssen 1, aber nicht mehr als 2 vorherige Chemotherapien gegen Prostatakrebs erhalten haben.
11. Patienten haben möglicherweise eine Androgenrezeptor-gerichtete Therapie (einschließlich Zweit- und Drittlinien-Antiandrogene) oder andere Prüfpräparate erhalten. Der Patient muss Flutamid oder Nilutamid oder andere Antiandrogene (einschließlich Enzalutamid) für mindestens 4 Wochen und Bicalutamid für mindestens 6 Wochen vor Tag 1 der Behandlung abgesetzt haben.
12. Patienten, die mit Bisphosphonaten oder Denosumab behandelt werden, müssen während der Studie weiter behandelt werden.
13. Die Patienten dürfen während der Protokolltherapie keine gleichzeitige Bestrahlung oder andere Chemotherapie benötigen. Die Patienten können zuvor eine Bestrahlung erhalten haben, müssen die Bestrahlung jedoch mindestens 4 Wochen (8 Wochen für die Bestrahlung des Gehirns) vor der Registrierung abgeschlossen haben.
14. Die Patienten müssen sich bis Grad ≤ 1 von allen akuten Toxizitäten früherer Strahlen-, Hormon- oder Chemotherapie erholt haben.
15. Die Patientin stimmt zu, während der gesamten Behandlungsdauer der Studie bis 4 Monate nach der letzten Alisertib-Dosis eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden. Angemessene Nierenfunktion, definiert durch Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN. Wenn das Kreatinin > 1,5 x ULN ist, muss die berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/Minute betragen (Cockcroft-Gault).
16. ANC > 1500/mm³, Blutplättchen > 100.000/mm³, Hgb > 9 g/dL. Die Werte müssen innerhalb von 14 Tagen ohne die Notwendigkeit einer myeloischen Wachstumsfaktor- oder Thrombozytentransfusionsunterstützung erhalten werden, jedoch ist Erythrozyten-Wachstumsfaktor gemäß den veröffentlichten ASCO-Richtlinien erlaubt.
17. Gesamtbilirubin ≤ ULN, SGOT (AST) und SGPT (ALT) < 1,5 x ULN. AST und/oder ALT können bei bekannten Leberwerten bis zum 5-fachen des ULN betragen

Ausschlusskriterien:

1. Systemische Infektion, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine intravenöse Antibiotikatherapie erfordert, oder andere schwere Infektion.
2. Größere Operation innerhalb von 28 Tagen oder schwere Infektion, die i.v. Antibiotika erfordert, innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
3. Der Patient hat innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme andere Prüfpräparate erhalten.
4. Bekannte GI-Erkrankung oder GI-Verfahren, die die Arzneimittelabsorption im oberen Darm oder die Verträglichkeit von Alisertib beeinträchtigen könnten. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf partielle Gastrektomie, Dünndarmresektion, Pankreatektomie, Malabsorption oder Zöliakie.
5. Der Patient benötigt eine konstante Verabreichung von Protonenpumpenhemmern, H2-Antagonisten oder Pankreasenzymen. Intermittierende Anwendungen von Antazida oder H2-Antagonisten sind während des Studientages 8–20 erlaubt (um Magensäure oder Reflux zu kontrollieren). [Histamin-2 (H2)-Rezeptor-Antagonisten sind vom Vortag (Tag –1) bis zum Ende nicht erlaubt der Alisertib-Dosierung (Tag 7)]
6. Anhaltende Übelkeit oder Erbrechen jeglicher Schwere ohne Besserung nach entsprechender Behandlung.
7. > Durchfall 1. Grades, nicht durch geeignete Behandlung beherrschbar.
8. Vorgeschichte eines unkontrollierten Schlafapnoe-Syndroms und anderer Zustände, die zu übermäßiger Tagesschläfrigkeit führen können, wie z. B. schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, die zusätzlichen Sauerstoff erfordert.
9. Klinischer und/oder radiologischer Nachweis von Hirnmetastasen. Patienten mit Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) in der Vorgeschichte, bei denen jedoch kein röntgenologischer oder klinischer Hinweis auf einen Resttumor vorliegt (z. B. nach vollständiger chirurgischer Resektion oder stereotaktischer Radiochirurgie), sind von der Teilnahme an dieser Studie nicht ausgeschlossen.
10. Bestrahlung von mehr als 25 % des aktiven Knochenmarks. Die Bestrahlung des gesamten Beckens wird als über 25% angesehen.
11. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV, unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographische Anzeichen einer akuten Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems. Vor Studieneintritt muss jede EKG-Anormalität beim Screening vom Prüfarzt als nicht medizinisch relevant dokumentiert werden.
12. Schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung oder Laboranomalie, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Prüfpräparats verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Aufnahme in diese Studie ungeeignet machen würden.
13. Derzeit aktiver anderer bösartiger Tumor mit Ausnahme von kontrolliertem Nicht-Melanom-Hautkrebs. Patienten gelten als KEINE "derzeit aktive" Malignität, wenn sie alle erforderlichen Therapien abgeschlossen haben und ihr Arzt ein Risiko von weniger als 30 % für einen Rückfall einschätzt.
14. Behandlung mit klinisch signifikanten Enzyminduktoren wie den enzyminduzierenden Antiepileptika Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital oder Rifampin, Rifabutin, Rifapentin oder Johanniskraut innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Alisertib und während der Studie.
15. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C. Ohne klinische Befunde oder Verdacht ist kein Test erforderlich.