Alisertib, abirateron acetát a prednison v léčbě pacientů s hormonálně rezistentním karcinomem prostaty

Kritéria pro zařazení:

1. Věk >/= 18 let a jsou schopni dát informovaný souhlas. Dobrovolný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče, s tím, že souhlas může být subjektem kdykoli odvolán, aniž by byla dotčena budoucí lékařská péče.
2. Pacienti musí mít patologicky potvrzenou diagnózu adenokarcinomu prostaty. Vlastnosti neuroendokrinního fenotypu jsou povoleny.
3. Pacienti musí mít známky metastatického onemocnění.
4. Pacienti jsou v současné době na léčbě abirateronem a léčebná dávka je stabilní po dobu nejméně 4 týdnů. Žádná další úprava dávky na ošetřujícího lékaře nebude.

5. Pacienti s prokázanou některou z následujících progresí onemocnění na základě kritérií PCWG2 při léčbě abirateron acetátem a prednisonem:

   • Klinická progrese (jako jsou symptomy související s karcinomem prostaty) s progresí PSA (definovaná jako 25% zvýšení nad výchozí hodnotu se zvýšením absolutní hodnoty alespoň 2 ng/ml a výchozí hodnoty PSA 2 ng/ml nebo vyšší).
   • Progrese jednorozměrně měřitelné měkké tkáně (uzlinové nebo viscerální metastázy) hodnocené do 30 dnů před registrací pomocí CT skenu nebo MRI břicha a pánve podle kritérií RECIST.
   • Progrese kostního onemocnění (hodnotitelné onemocnění) nebo (≥ 2 nové kostní léze(y)) podle kostního skenu.
6. Pacienti musí mít výkonnostní stav ECOG ≤ 2.
7. Pacienti musí být na kontinuální léčbě agonisty nebo antagonisty LH-RH nebo musí být chirurgicky kastrováni s kastračními hladinami testosteronu (< 20 ng/dl).
8. Pro fázi I: je povolen libovolný počet předchozích režimů chemoterapie, ale pacient musí být v době progrese na abirateron acetátu. Pacienti bez předchozí chemoterapie jsou povoleni pouze ve fázi I části studie.
9. Pro fázi I: Pacienti museli buď selhat, netolerovat nebo odmítli léčbu docetaxelem.
10. Pro fázi II: Pacienti musí podstoupit 1, ale ne více než 2 předchozí chemoterapeutické režimy pro karcinom prostaty.
11. Pacienti mohli mít terapii cílenou na androgenní receptor (včetně antiandrogenů druhé a třetí linie) nebo jiných zkoumaných léků. Pacient musí vysadit flutamid nebo nilutamid nebo jiné antiandrogeny (včetně enzalutamidu) alespoň 4 týdny a bikalutamid alespoň 6 týdnů před 1. dnem léčby.
12. Pacienti léčení bisfosfonáty nebo denosumabem musí během studie zůstat na léčbě.
13. Pacienti nesmí vyžadovat souběžné ozařování nebo jinou chemoterapii při léčbě protokolem. Pacienti mohli podstoupit předchozí ozařování, ale musí dokončit ozařování alespoň 4 týdny (8 týdnů pro ozařování mozku) před registrací.
14. Pacienti se musí zotavit na stupeň ≤ 1 po veškeré akutní toxicitě předchozího ozařování, hormonální nebo chemoterapie.
15. Pacient souhlasí s tím, že bude používat přijatelnou metodu antikoncepce během celého studijního období léčby až 4 měsíce po poslední dávce Alisertibu. Přiměřená funkce ledvin definovaná sérovým kreatininem ≤ 1,5 x ULN. Pokud je kreatinin >1,5 x ULN, vypočítaná nebo naměřená clearance kreatininu musí být ≥ 40 ml/min (Cockcroft-Gault).
16. ANC > 1500/mm³, krevní destičky > 100 000/mm³, Hgb > 9 g/dl. Hodnoty musí být získány bez potřeby myeloidního růstového faktoru nebo podpory transfuze krevních destiček do 14 dnů, nicméně růstový faktor erytrocytů je povolen podle publikovaných směrnic ASCO.
17. Celkový bilirubin ≤ ULN, SGOT (AST) a SGPT (ALT) < 1,5 x ULN. AST a/nebo ALT mohou být až 5X ULN, pokud jsou známé jaterní mety

Kritéria vyloučení:

1. Systémová infekce vyžadující IV antibiotickou terapii během 14 dnů před první dávkou studovaného léku nebo jiná závažná infekce.
2. Velký chirurgický zákrok do 28 dnů nebo závažná infekce vyžadující IV antibiotika během 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
3. Pacient dostal další hodnocené léky do 14 dnů před zařazením.
4. Známé GI onemocnění nebo GI postup, který by mohl ovlivnit absorpci léčiva v horní části střeva nebo toleranci alisertibu. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na částečnou gastrektomii, resekci tenkého střeva, pankreatektomii, malabsorpci nebo celiakii.
5. Pacient vyžaduje neustálé podávání inhibitoru protonové pumpy, H2 antagonisty nebo pankreatických enzymů. Přerušované používání antacidů nebo antagonistů H2 je povoleno (pro zvládnutí žaludeční kyselosti nebo refluxu) během dne studie 8 - 20. [Antagonisté receptoru histaminu-2 (H2) nejsou povoleni od předchozího dne (den -1) až do konce dávkování alisertibu (den 7)]
6. Pokračující nevolnost nebo zvracení jakékoli závažnosti bez zlepšení po vhodné léčbě.
7. > Průjem 1. stupně, nekontrolovaný vhodnou léčbou.
8. Anamnéza syndromu nekontrolované spánkové apnoe a dalších stavů, které by mohly vést k nadměrné denní ospalosti, jako je těžká chronická obstrukční plicní nemoc vyžadující doplňkový kyslík.
9. Klinický a/nebo radiografický průkaz mozkových metastáz. Avšak pacienti, kteří mají v anamnéze metastázy do centrálního nervového systému (CNS), ale nemají radiografický nebo klinický důkaz reziduálního tumoru (např. po kompletní chirurgické resekci nebo stereotaktické radiochirurgii), nejsou vyloučeni z účasti v této studii.
10. Radiační terapie na více než 25 % aktivní kostní dřeně. Ozáření celé pánve se považuje za více než 25 %.
11. Infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie nebo srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality aktivního převodního systému. Před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu EKG při screeningu jako nerelevantní z lékařského hlediska.
12. Závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného produktu nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro zařazení do této studie.
13. V současné době aktivní jiná malignita s výjimkou kontrolované nemelanomové rakoviny kůže. Pacienti jsou považováni za NEMAJÍCÍ „aktuálně aktivní“ malignitu, pokud dokončili jakoukoli nezbytnou terapii a jejich lékař je považuje za pacienty s méně než 30% rizikem relapsu.
14. Léčba klinicky významnými induktory enzymů, jako jsou antiepileptika indukující enzymy fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital nebo rifampin, rifabutin, rifapentin nebo třezalka tečkovaná během 14 dnů před první dávkou alisertibu a během studie.
15. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidy B nebo hepatitidy C. Při absenci klinických nálezů nebo podezření není testování vyžadováno.