Alisertib, Abirateronacetat och Prednison vid behandling av patienter med hormonresistent prostatacancer

Inklusionskriterier:

1. Ålder >/= 18 år och kan ge informerat samtycke. Frivilligt skriftligt informerat samtycke före utförandet av någon studierelaterad procedur som inte ingår i normal medicinsk vård, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av försökspersonen när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård.
2. Patienterna måste ha en patologiskt bekräftad diagnos av prostataadenokarcinom. Funktioner av neuroendokrin fenotyp är tillåtna.
3. Patienter måste ha tecken på metastaserande sjukdom.
4. Patienterna går för närvarande på Abiraterone-behandling och behandlingsdosen har varit stabil i minst 4 veckor. Det kommer ingen ytterligare dosjustering per behandlande läkare.

5. Patienter med tecken på någon av följande sjukdomsprogression baserat på PCWG2-kriterier medan de tar abirateronacetat och prednison:

   • Klinisk progression (såsom symtom relaterade till prostatacancer) med PSA-progression (definierad som 25 % ökning över baslinjevärdet med en ökning av det absoluta värdet på minst 2 ng/ml och en baslinje PSA på 2 ng/ml eller mer).
   • Progression av endimensionell mätbar mjukvävnad (nodal eller visceral metastasering) bedömd inom 30 dagar före registrering genom en CT-skanning eller MRT av buken och bäckenet enligt RECIST-kriterierna.
   • Progression av bensjukdom (utvärderbar sjukdom) eller (≥ 2 nya benskador) genom benskanning.
6. Patienterna måste ha en ECOG-prestandastatus på ≤ 2.
7. Patienterna måste vara på kontinuerlig LH-RH-agonist- eller antagonistbehandling eller kirurgiskt kastreras med kastratnivåer av testosteron (< 20 ng/dl).
8. För Fas I: valfritt antal tidigare kemoterapiregimer är tillåtna, men patienten måste vara på abirateronacetat vid tidpunkten för progression. Kemoterapinaiva patienter tillåts endast i fas I-delen av försöket.
9. För Fas I: Patienterna måste antingen ha misslyckats, vara intoleranta mot eller ha vägrat behandling med docetaxel.
10. För fas II: Patienter måste ha fått 1 men högst 2 tidigare kemoterapiregimer för prostatacancer.
11. Patienter kan ha haft androgenreceptorinriktad behandling (inklusive andra och tredje linjens antiandrogener) eller andra prövningsläkemedel. Patienten måste ha avbrutit behandlingen med flutamid eller nilutamid eller andra antiandrogener (inklusive Enzalutamid) i minst 4 veckor och bicalutamid i minst 6 veckor före behandling dag 1.
12. Patienter som får behandling med bisfosfonater eller denosumab måste fortsätta att behandlas under studien.
13. Patienter får inte behöva samtidig strålning eller annan kemoterapi medan de får protokollbehandling. Patienter kan ha fått tidigare strålning men måste ha genomfört strålningen minst 4 veckor (8 veckor för strålning mot hjärnan) innan registrering.
14. Patienterna måste ha återhämtat sig till grad ≤ 1 från all akut toxicitet från tidigare strålning eller hormonell eller kemoterapi.
15. Patienten samtycker till att använda en acceptabel metod för preventivmedel under hela studiens behandlingsperiod upp till 4 månader efter den sista dosen av Alisertib. Tillräcklig njurfunktion enligt definition av serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN. Om kreatinin >1,5 x ULN måste beräknat eller uppmätt kreatininclearance vara ≥ 40 ml/minut (Cockcroft-Gault).
16. ANC > 1500/mm³, blodplättar > 100 000/mm³, Hgb > 9 g/dL. Värden måste erhållas utan behov av myeloid tillväxtfaktor eller blodplättstransfusionsstöd inom 14 dagar, dock är erytrocyttillväxtfaktor tillåten enligt publicerade ASCO-riktlinjer.
17. Totalt bilirubin ≤ ULN, SGOT (AST) och SGPT (ALT)< 1,5 x ULN. ASAT och/eller ALAT kan vara upp till 5X ULN vid känd levermets

Exklusions kriterier:

1. Systemisk infektion som kräver IV-antibiotisk behandling inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet, eller annan allvarlig infektion.
2. Större operation inom 28 dagar eller allvarlig infektion som kräver IV-antibiotika inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
3. Patienten har fått andra prövningsläkemedel inom 14 dagar före inskrivningen.
4. Känd GI-sjukdom eller GI-procedur som kan påverka läkemedelsabsorption i övre tarmen, eller tolerans av Alisertib. Exempel inkluderar men är inte begränsade till partiell gastrektomi, tunntarmsresektion, pankreatektomi, malabsorption eller celiaki.
5. Patienten behöver konstant administrering av protonpumpshämmare, H2-antagonist eller pankreasenzymer. Intermittent användning av antacida eller H2-antagonister är tillåten (för att hantera magsyra eller reflux) under studiedag 8 - 20. [Histamin-2 (H2)-receptorantagonister är inte tillåtna från dagen före (dag -1) till slutet av Alisertib-dosering (dag 7)]
6. Pågående illamående eller kräkningar oavsett svårighetsgrad utan förbättring efter lämplig behandling.
7. > Grad 1 diarré, inte kontrollerad med lämplig behandling.
8. Historik med okontrollerat sömnapnésyndrom och andra tillstånd som kan resultera i överdriven sömnighet under dagtid, såsom svår kronisk obstruktiv lungsjukdom som kräver extra syre.
9. Kliniska och/eller radiografiska bevis på cerebrala metastaser. Patienter som har en historia av metastaser i centrala nervsystemet (CNS) men som inte har några radiografiska eller kliniska bevis på kvarvarande tumör (t.ex. efter fullständig kirurgisk resektion eller stereotaktisk strålkirurgi) är inte uteslutna från att delta i denna studie.
10. Strålbehandling till mer än 25 % av den aktiva benmärgen. Hela bäckenstrålningen anses vara över 25 %.
11. Hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivning eller har New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt, okontrollerad angina, allvarliga okontrollerade ventrikulära arytmier eller elektrokardiografiska tecken på akut ischemi eller avvikelser i aktivt ledningssystem. Innan studien påbörjas måste alla EKG-avvikelser vid screening dokumenteras av utredaren som inte medicinskt relevanta.
12. Allvarlig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom eller laboratorieavvikelse som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller som kan störa tolkningen av studieresultaten och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig att delta i denna studie.
13. För närvarande aktiv annan malignitet exklusive kontrollerad icke-melanom hudcancer. Patienter anses INTE ha "för närvarande aktiv" malignitet om de har genomfört någon nödvändig behandling och av sin läkare anses löpa mindre än 30 % risk för återfall.
14. Behandling med kliniskt signifikanta enzyminducerare, såsom de enzyminducerande antiepileptika fenytoin, karbamazepin eller fenobarbital, eller rifampin, rifabutin, rifapentin eller johannesört inom 14 dagar före den första dosen av Alisertib och under studien.
15. Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B eller hepatit C. Testning krävs inte i frånvaro av kliniska fynd eller misstankar.