Alisertib, Abirateronacetat og Prednison til behandling af patienter med hormonresistent prostatakræft

Inklusionskriterier:

1. Alder >/= 18 år og er i stand til at give informeret samtykke. Frivilligt skriftligt informeret samtykke før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af normal lægebehandling, med den forståelse, at samtykket til enhver tid kan trækkes tilbage af forsøgspersonen uden at det berører fremtidig lægebehandling.
2. Patienter skal have en patologisk bekræftet diagnose af prostata adenokarcinom. Funktioner af neuroendokrin fænotype er tilladt.
3. Patienter skal have tegn på metastatisk sygdom.
4. Patienterne er i øjeblikket i behandling med Abiraterone, og behandlingsdosis har været stabil i mindst 4 uger. Der vil ikke være yderligere dosisjustering pr. behandlende læge.

5. Patienter med tegn på nogen af ​​følgende sygdomsprogression baseret på PCWG2-kriterier, mens de er på abirateronacetat og prednison:

   • Klinisk progression (såsom symptomer relateret til prostatacancer) med PSA-progression (defineret som 25 % stigning i forhold til baseline-værdien med en stigning i den absolutte værdi på mindst 2 ng/ml og en baseline PSA på 2 ng/ml eller derover).
   • Progression af en dimensions målbart blødt væv (nodal eller visceral metastase) vurderet inden for 30 dage før registrering ved en CT-scanning eller MR af abdomen og bækkenet i henhold til RECIST-kriterierne.
   • Progression af knoglesygdom (evaluerbar sygdom) eller (≥ 2 nye knoglelæsioner) ved knoglescanning.
6. Patienter skal have en ECOG-præstationsstatus på ≤ 2.
7. Patienterne skal være i kontinuerlig LH-RH-agonist- eller antagonistbehandling eller kirurgisk kastreres med kastratniveauer af testosteron (< 20 ng/dl).
8. For fase I: et hvilket som helst antal tidligere kemoterapiregimer er tilladt, men patienten skal være på abirateronacetat på tidspunktet for progression. Kemoterapi-naive patienter er kun tilladt i fase I-delen af ​​forsøget.
9. For fase I: Patienterne skal enten have svigtet, være intolerante over for eller have afvist behandling med docetaxel.
10. For fase II: Patienter skal have modtaget 1 men ikke mere end 2 tidligere kemoterapiregimer for prostatacancer.
11. Patienter kan have haft androgenreceptor-målrettet terapi (inklusive anden og tredje linje antiandrogener) eller andre forsøgslægemidler. Patienten skal have seponeret flutamid eller nilutamid eller andre antiandrogener (inklusive Enzalutamid) i mindst 4 uger og bicalutamid i mindst 6 uger før dag 1 behandling.
12. Patienter, der modtager behandling med bisfosfonater eller denosumab, skal forblive i behandling under undersøgelsen.
13. Patienter må ikke kræve samtidig stråling eller anden kemoterapi, mens de modtager protokolbehandling. Patienter kan have modtaget tidligere stråling, men skal have gennemført stråling mindst 4 uger (8 uger for stråling til hjernen) før registrering.
14. Patienter skal være kommet sig til grad ≤ 1 fra al akut toksicitet fra tidligere stråling eller hormon- eller kemoterapi.
15. Patienten indvilliger i at bruge en acceptabel præventionsmetode under hele undersøgelsesbehandlingsperioden op til 4 måneder efter den sidste dosis af Alisertib. Tilstrækkelig nyrefunktion som defineret ved serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN. Hvis kreatinin >1,5 x ULN, skal beregnet eller målt kreatininclearance være ≥ 40 ml/minut (Cockcroft-Gault).
16. ANC > 1500/mm³, blodplader > 100.000/mm³, Hgb > 9 g/dL. Værdier skal opnås uden behov for myeloid vækstfaktor eller blodpladetransfusionsstøtte inden for 14 dage, dog er erytrocytvækstfaktor tilladt i henhold til offentliggjorte ASCO-retningslinjer.
17. Total bilirubin ≤ ULN, SGOT (AST) og SGPT (ALT)< 1,5 x ULN. ASAT og/eller ALAT kan være op til 5X ULN, hvis der er kendt levermets

Ekskluderingskriterier:

1. Systemisk infektion, der kræver IV-antibiotisk behandling inden for 14 dage forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller anden alvorlig infektion.
2. Større operation inden for 28 dage eller alvorlig infektion, der kræver IV-antibiotika inden for 14 dage forud for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
3. Patienten har modtaget andre forsøgslægemidler inden for 14 dage før indskrivning.
4. Kendt GI-sygdom eller GI-procedure, der kan påvirke lægemiddelabsorption i den øvre tarm eller tolerance af Alisertib. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, delvis gastrectomi, tyndtarmsresektion, pancreatektomi, malabsorption eller cøliaki.
5. Patienten kræver konstant administration af protonpumpehæmmer, H2-antagonist eller pancreasenzymer. Intermitterende brug af antacida eller H2-antagonister er tilladt (til at håndtere surhed i maven eller refluks) i løbet af undersøgelsesdag 8-20. [Histamin-2 (H2)-receptorantagonister er ikke tilladt fra dagen før (dag -1) til slutningen af Alisertib-dosering (dag 7)]
6. Vedvarende kvalme eller opkastning af enhver sværhedsgrad uden bedring efter passende behandling.
7. > Grad 1 diarré, ikke kontrolleret med passende behandling.
8. Anamnese med ukontrolleret søvnapnøsyndrom og andre tilstande, der kan resultere i overdreven søvnighed i dagtimerne, såsom svær kronisk obstruktiv lungesygdom, der kræver supplerende ilt.
9. Kliniske og/eller radiografiske tegn på cerebrale metastaser. Patienter, som har en historie med metastaser i centralnervesystemet (CNS), men som ikke har nogen radiografisk eller klinisk tegn på resterende tumor (f.eks. efter fuldstændig kirurgisk resektion eller stereotaktisk radiokirurgi), er ikke udelukket fra deltagelse i denne undersøgelse.
10. Strålebehandling til mere end 25 % af den aktive knoglemarv. Hele bækkenstrålingen anses for at være over 25 %.
11. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før tilmelding eller har New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt, ukontrolleret angina, svære ukontrollerede ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i det aktive ledningssystem. Inden studiestart skal enhver EKG-abnormitet ved screening dokumenteres af investigator som ikke medicinsk relevant.
12. Alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
13. Aktuelt aktiv anden malignitet med undtagelse af kontrolleret ikke-melanom hudkræft. Patienter anses for IKKE at have "aktuelt aktiv" malignitet, hvis de har gennemført enhver nødvendig behandling og af deres læge anses for at have mindre end 30 % risiko for tilbagefald.
14. Behandling med klinisk signifikante enzyminducere, såsom de enzyminducerende antiepileptika phenytoin, carbamazepin eller phenobarbital, eller rifampin, rifabutin, rifapentin eller perikon inden for 14 dage før den første dosis Alisertib og under undersøgelsen.
15. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion, hepatitis B eller hepatitis C. Test er ikke påkrævet i fravær af kliniske fund eller mistanke.