Alisertib, Abirateronacetat og Prednison ved behandling av pasienter med hormonresistent prostatakreft

Inklusjonskriterier:

1. Alder >/= 18 år og er i stand til å gi informert samtykke. Frivillig skriftlig informert samtykke før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av normal medisinsk behandling, med den forståelse at samtykke kan trekkes tilbake av forsøkspersonen når som helst uten at det påvirker fremtidig medisinsk behandling.
2. Pasienter må ha en patologisk bekreftet diagnose av prostataadenokarsinom. Funksjoner av nevroendokrin fenotype er tillatt.
3. Pasienter må ha tegn på metastatisk sykdom.
4. Pasienter er for tiden på Abiraterone-behandling og behandlingsdosen har vært stabil i minst 4 uker. Det vil ikke være ytterligere dosejustering per behandlende lege.

5. Pasienter med tegn på noen av følgende sykdomsprogresjon basert på PCWG2-kriterier mens de er på abirateronacetat og prednison:

   • Klinisk progresjon (som symptomer relatert til prostatakreft) med PSA-progresjon (definert som 25 % økning over baselineverdien med en økning i absoluttverdien på minst 2 ng/ml og en baseline PSA på 2 ng/ml eller over).
   • Progresjon av én dimensjons målbart bløtvev (nodal eller visceral metastase) vurdert innen 30 dager før registrering ved en CT-skanning eller MR av abdomen og bekkenet i henhold til RECIST-kriteriene.
   • Progresjon av beinsykdom (evaluerbar sykdom) eller (≥ 2 nye benlesjoner) ved beinskanning.
6. Pasienter må ha en ECOG-ytelsesstatus på ≤ 2.
7. Pasienter må være på kontinuerlig LH-RH-agonist- eller antagonistbehandling eller kirurgisk kastrert med kastratnivåer av testosteron (< 20 ng/dl).
8. For fase I: et hvilket som helst antall tidligere kjemoterapiregimer er tillatt, men pasienten må være på abirateronacetat på progresjonstidspunktet. Kjemoterapi-naive pasienter er kun tillatt i fase I-delen av studien.
9. For fase I: Pasienter må enten ha mislyktes, være intolerante for eller ha nektet behandling med docetaksel.
10. For fase II: Pasienter må ha mottatt 1 men ikke mer enn 2 tidligere kjemoterapiregimer for prostatakreft.
11. Pasienter kan ha hatt androgenreseptor-målrettet behandling (inkludert andre og tredje linje antiandrogener) eller andre undersøkelsesmedisiner. Pasienten må ha seponert flutamid eller nilutamid eller andre antiandrogener (inkludert Enzalutamid) i minst 4 uker og bicalutamid i minst 6 uker før behandling dag 1.
12. Pasienter som får behandling med bisfosfonater eller denosumab må fortsette i behandling under studien.
13. Pasienter må ikke kreve samtidig stråling eller annen kjemoterapi mens de får protokollbehandling. Pasienter kan ha mottatt tidligere stråling, men må ha fullført stråling minst 4 uker (8 uker for stråling mot hjernen) før registrering.
14. Pasienter må ha kommet seg til grad ≤ 1 fra all akutt toksisitet fra tidligere stråling eller hormonell eller kjemoterapi.
15. Pasienten godtar å bruke en akseptabel prevensjonsmetode under hele studiens behandlingsperiode til og med 4 måneder etter siste dose av Alisertib. Tilstrekkelig nyrefunksjon som definert av serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN. Hvis kreatinin >1,5 x ULN, må beregnet eller målt kreatininclearance være ≥ 40 ml/minutt (Cockcroft-Gault).
16. ANC > 1500/mm³, blodplater > 100 000/mm³, Hgb > 9 g/dL. Verdier må oppnås uten behov for myeloide vekstfaktor eller blodplatetransfusjonsstøtte innen 14 dager, men erytrocyttvekstfaktor er tillatt i henhold til publiserte ASCO-retningslinjer.
17. Totalt bilirubin ≤ ULN, SGOT (AST) og SGPT (ALT)< 1,5 x ULN. ASAT og/eller ALAT kan være opptil 5X ULN ved kjente levermets

Ekskluderingskriterier:

1. Systemisk infeksjon som krever IV antibiotikabehandling innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet, eller annen alvorlig infeksjon.
2. Større operasjon innen 28 dager eller alvorlig infeksjon som krever IV-antibiotika innen 14 dager før første dose av studiebehandlingen.
3. Pasienten har mottatt andre undersøkelsesmedisiner innen 14 dager før påmelding.
4. Kjent GI-sykdom eller GI-prosedyre som kan påvirke legemiddelabsorpsjon i øvre tarm, eller toleranse for Alisertib. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, delvis gastrektomi, tynntarmsreseksjon, pankreatektomi, malabsorpsjon eller cøliaki.
5. Pasienten krever konstant administrering av protonpumpehemmer, H2-antagonist eller pankreasenzymer. Intermitterende bruk av antacida eller H2-antagonister er tillatt (for å håndtere surhet eller refluks i magen) i løpet av studiedag 8 - 20. [Histamin-2 (H2)-reseptorantagonister er ikke tillatt fra dagen før (dag -1) til slutten av Alisertib-dosering (dag 7)]
6. Pågående kvalme eller oppkast av enhver alvorlighetsgrad uten bedring etter passende behandling.
7. > Grad 1 diaré, ikke kontrollert med passende behandling.
8. Anamnese med ukontrollert søvnapnésyndrom og andre tilstander som kan resultere i overdreven søvnighet på dagtid, for eksempel alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom som krever ekstra oksygen.
9. Klinisk og/eller radiografisk bevis på cerebrale metastaser. Pasienter som har en historie med metastaser i sentralnervesystemet (CNS), men som ikke har noen radiografisk eller klinisk bevis på gjenværende svulst (f.eks. etter fullstendig kirurgisk reseksjon eller stereotaktisk radiokirurgi) er ikke ekskludert fra deltakelse i denne studien.
10. Strålebehandling til mer enn 25 % av den aktive benmargen. Hele bekkenstrålingen anses å være over 25 %.
11. Hjerteinfarkt innen 6 måneder før påmelding eller har New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvikt, ukontrollert angina, alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi eller unormalt aktivt ledningssystem. Før studiestart må enhver EKG-avvik ved screening dokumenteres av utrederen som ikke medisinsk relevant.
12. Alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukt eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien.
13. For tiden aktiv annen malignitet unntatt kontrollert ikke-melanom hudkreft. Pasienter anses IKKE å ha "aktuelt aktiv" malignitet hvis de har fullført nødvendig terapi og av legen anses å ha mindre enn 30 % risiko for tilbakefall.
14. Behandling med klinisk signifikante enzyminduktorer, slik som de enzyminduserende antiepileptika fenytoin, karbamazepin eller fenobarbital, eller rifampin, rifabutin, rifapentin eller johannesurt innen 14 dager før første dose Alisertib og under studien.
15. Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B eller hepatitt C. Testing er ikke nødvendig i fravær av kliniske funn eller mistanke.