Alisertib, abiraterone acetato e prednisone nel trattamento di pazienti con cancro alla prostata resistente agli ormoni

Criterio di inclusione:

1. Età >/= 18 anni e sono in grado di dare il consenso informato. Consenso informato scritto volontario prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle normali cure mediche, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal soggetto in qualsiasi momento senza pregiudicare future cure mediche.
2. I pazienti devono avere una diagnosi patologicamente confermata di adenocarcinoma prostatico. Sono ammesse caratteristiche del fenotipo neuroendocrino.
3. I pazienti devono avere evidenza di malattia metastatica.
4. I pazienti sono attualmente in trattamento con Abiraterone e la dose del trattamento è rimasta stabile per almeno 4 settimane. Non ci saranno ulteriori aggiustamenti della dose da parte del medico curante.

5. Pazienti con evidenza di una qualsiasi delle seguenti progressioni della malattia sulla base dei criteri PCWG2 durante il trattamento con abiraterone acetato e prednisone:

   • Progressione clinica (come i sintomi correlati al cancro alla prostata) con progressione del PSA (definita come aumento del 25% rispetto al valore basale con un aumento del valore assoluto di almeno 2 ng/ml e un PSA basale di 2 ng/ml o superiore).
   • Progressione del tessuto molle misurabile a una dimensione (metastasi linfonodali o viscerali) valutata entro 30 giorni prima della registrazione mediante scansione TC o risonanza magnetica dell'addome e del bacino secondo i criteri RECIST.
   • Progressione della malattia ossea (malattia valutabile) o (≥ 2 nuove lesioni ossee) mediante scintigrafia ossea.
6. I pazienti devono avere un performance status ECOG ≤ 2.
7. I pazienti devono essere in trattamento continuo con agonisti o antagonisti LH-RH o sottoposti a castrazione chirurgica con livelli castrati di testosterone (< 20 ng/dl).
8. Per la fase I: è consentito qualsiasi numero di regimi chemioterapici precedenti, ma il paziente deve essere in trattamento con abiraterone acetato al momento della progressione. I pazienti naïve alla chemioterapia sono ammessi solo nella fase I della sperimentazione.
9. Per la fase I: i pazienti devono aver fallito, essere intolleranti o aver rifiutato il trattamento con docetaxel.
10. Per la fase II: i pazienti devono aver ricevuto 1 ma non più di 2 precedenti regimi chemioterapici per il cancro alla prostata.
11. I pazienti possono aver ricevuto una terapia mirata al recettore degli androgeni (inclusi antiandrogeni di seconda e terza linea) o altri farmaci sperimentali. Il paziente deve aver interrotto flutamide o nilutamide o altri antiandrogeni (incluso Enzalutamide) per almeno 4 settimane e bicalutamide per almeno 6 settimane prima del trattamento del giorno 1.
12. I pazienti in trattamento con bifosfonati o denosumab devono rimanere in trattamento durante lo studio.
13. I pazienti non devono richiedere radiazioni concomitanti o altra chemioterapia durante la terapia del protocollo. I pazienti possono aver ricevuto radiazioni precedenti, ma devono aver completato le radiazioni almeno 4 settimane (8 settimane per le radiazioni al cervello) prima della registrazione.
14. I pazienti devono essersi ripresi al grado ≤ 1 da tutta la tossicità acuta di precedenti radiazioni o ormonali o chemioterapia.
15. Il paziente accetta di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile durante l'intero periodo di trattamento dello studio fino a 4 mesi dopo l'ultima dose di Alisertib. Funzionalità renale adeguata come definita dalla creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN. Se la creatinina è > 1,5 x ULN, la clearance della creatinina calcolata o misurata deve essere ≥ 40 ml/minuto (Cockcroft-Gault).
16. ANC > 1500/mm³, piastrine > 100.000/mm³, Hgb > 9 g/dL. I valori devono essere ottenuti senza necessità di supporto per il fattore di crescita mieloide o trasfusione di piastrine entro 14 giorni, tuttavia, il fattore di crescita degli eritrociti è consentito secondo le linee guida ASCO pubblicate.
17. Bilirubina totale ≤ ULN, SGOT (AST) e SGPT (ALT) < 1,5 x ULN. AST e/o ALT possono essere fino a 5 volte l'ULN se con metastasi epatiche note

Criteri di esclusione:

1. Infezione sistemica che richieda terapia antibiotica endovenosa nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio o altra infezione grave.
2. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni o infezione grave che richieda antibiotici EV entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
3. - Il paziente ha ricevuto altri farmaci sperimentali entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
4. Malattia gastrointestinale nota o procedura gastrointestinale che potrebbe influire sull'assorbimento del farmaco nell'intestino superiore o sulla tolleranza di Alisertib. Gli esempi includono ma non sono limitati a gastrectomia parziale, resezione dell'intestino tenue, pancreasectomia, malassorbimento o malattia celiaca.
5. Il paziente richiede una somministrazione costante di inibitore della pompa protonica, antagonista H2 o enzimi pancreatici. Sono consentiti usi intermittenti di antiacidi o antagonisti H2 (per gestire l'acidità gastrica o il reflusso) durante il giorno 8-20 dello studio. [Gli antagonisti del recettore dell'istamina-2 (H2) non sono consentiti dal giorno precedente (giorno -1) fino alla fine del dosaggio di Alisertib (Giorno 7)]
6. Nausea o vomito in corso di qualsiasi gravità senza miglioramento dopo un trattamento appropriato.
7. > Diarrea di grado 1, non controllata con un trattamento appropriato.
8. Storia di sindrome da apnea notturna incontrollata e altre condizioni che potrebbero causare un'eccessiva sonnolenza diurna, come una grave broncopneumopatia cronica ostruttiva che richiede ossigeno supplementare.
9. Evidenza clinica e/o radiografica di metastasi cerebrali. Tuttavia, i pazienti che hanno una storia di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) ma che non hanno evidenza radiografica o clinica di tumore residuo (p. es., a seguito di resezione chirurgica completa o radiochirurgia stereotassica) non sono esclusi dalla partecipazione a questo studio.
10. Radioterapia a più del 25% del midollo osseo attivo. L'intera radiazione pelvica è considerata superiore al 25%.
11. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento o insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angina non controllata, gravi aritmie ventricolari non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva. Prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'ECG allo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico.
12. Gravi malattie mediche o psichiatriche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo all'arruolamento in questo studio.
13. Altri tumori maligni attualmente attivi escluso il cancro della pelle non melanoma controllato. I pazienti sono considerati NON affetti da tumore maligno "attualmente attivo" se hanno completato qualsiasi terapia necessaria e sono considerati dal loro medico con un rischio di recidiva inferiore al 30%.
14. Trattamento con induttori enzimatici clinicamente significativi, come i farmaci antiepilettici induttori enzimatici fenitoina, carbamazepina o fenobarbital, o rifampicina, rifabutina, rifapentina o erba di San Giovanni nei 14 giorni precedenti la prima dose di Alisertib e durante lo studio.
15. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C. Il test non è richiesto in assenza di riscontri clinici o sospetti.