Alisertibe, acetato de abiraterona e prednisona no tratamento de pacientes com câncer de próstata resistente a hormônios

Critério de inclusão:

1. Idade >/= 18 anos e são capazes de dar consentimento informado. Consentimento informado voluntário por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.
2. Os pacientes devem ter um diagnóstico patologicamente confirmado de adenocarcinoma de próstata. Características do fenótipo neuroendócrino são permitidas.
3. Os pacientes devem ter evidências de doença metastática.
4. Os pacientes estão atualmente em tratamento com Abiraterona e a dose de tratamento tem se mantido estável por pelo menos 4 semanas. Não haverá mais ajustes de dose por médico assistente.

5. Pacientes com evidência de qualquer uma das seguintes progressões da doença com base nos critérios do PCWG2 durante o uso de acetato de abiraterona e prednisona:

   • Progressão clínica (como sintomas relacionados ao câncer de próstata) com progressão do PSA (definido como aumento de 25% sobre o valor basal com um aumento no valor absoluto de pelo menos 2 ng/mL e PSA basal de 2 ng/ml ou acima).
   • Progressão de tecido mole mensurável de uma dimensão (metástase nodal ou visceral) avaliada dentro de 30 dias antes do registro por uma tomografia computadorizada ou ressonância magnética do abdômen e da pelve de acordo com os critérios RECIST.
   • Progressão da doença óssea (doença avaliável) ou (≥ 2 novas lesões ósseas) por cintilografia óssea.
6. Os pacientes devem ter um status de desempenho ECOG ≤ 2.
7. Os pacientes devem estar em tratamento contínuo com agonista ou antagonista de LH-RH ou castrados cirurgicamente com níveis castrados de testosterona (< 20 ng/dl).
8. Para a Fase I: qualquer número de regimes de quimioterapia anteriores é permitido, mas o paciente precisa estar em uso de acetato de abiraterona no momento da progressão. Pacientes virgens de quimioterapia são permitidos apenas na fase I do estudo.
9. Para a Fase I: Os pacientes devem ter falhado, serem intolerantes ou terem recusado o tratamento com docetaxel.
10. Para a Fase II: Os pacientes devem ter recebido 1, mas não mais do que 2 esquemas de quimioterapia anteriores para câncer de próstata.
11. Os pacientes podem ter recebido terapia direcionada ao receptor de androgênio (incluindo antiandrogênios de segunda e terceira linha) ou outros medicamentos em investigação. O paciente deve ter descontinuado flutamida ou nilutamida ou outros antiandrogênicos (incluindo enzalutamida) por pelo menos 4 semanas e bicalutamida por pelo menos 6 semanas antes do primeiro dia de tratamento.
12. Os pacientes que recebem tratamento com bisfosfonatos ou denosumabe devem permanecer em tratamento durante o estudo.
13. Os pacientes não devem necessitar de radiação concomitante ou outra quimioterapia enquanto estiverem recebendo terapia de protocolo. Os pacientes podem ter recebido radiação anteriormente, mas devem ter completado a radiação pelo menos 4 semanas (8 semanas para radiação no cérebro) antes do registro.
14. Os pacientes devem ter recuperado para grau ≤ 1 de toda toxicidade aguda de radiação anterior ou hormonal ou quimioterapia.
15. A paciente concorda em usar um método aceitável de contracepção durante todo o período de tratamento do estudo até 4 meses após a última dose de Alisertib. Função renal adequada definida pela creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN. Se a creatinina >1,5 x LSN, a depuração da creatinina calculada ou medida deve ser ≥ 40 mL/minuto (Cockcroft-Gault).
16. CAN > 1500/mm³, plaquetas > 100.000/mm³, Hgb > 9 g/dL. Os valores devem ser obtidos sem necessidade de fator de crescimento mielóide ou suporte de transfusão de plaquetas em 14 dias, no entanto, o fator de crescimento de eritrócitos é permitido de acordo com as diretrizes publicadas da ASCO.
17. Bilirrubina total ≤ LSN, SGOT (AST) e SGPT (ALT) < 1,5 x LSN. AST e/ou ALT podem ser até 5X LSN se com hepatopatias conhecidas

Critério de exclusão:

1. Infecção sistêmica que requer antibioticoterapia IV nos 14 dias anteriores à primeira dose do medicamento em estudo ou outra infecção grave.
2. Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias ou infecção grave que requeira antibióticos IV dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
3. O paciente recebeu outros medicamentos em investigação dentro de 14 dias antes da inscrição.
4. Doença GI conhecida ou procedimento GI que pode afetar a absorção do medicamento no intestino superior ou a tolerância de Alisertib. Os exemplos incluem, entre outros, gastrectomia parcial, ressecção do intestino delgado, pancreatectomia, má absorção ou doença celíaca.
5. O paciente requer administração constante de inibidor da bomba de prótons, antagonista H2 ou enzimas pancreáticas. Usos intermitentes de antiácidos ou antagonistas H2 são permitidos (para controlar a acidez gástrica ou refluxo) durante o dia 8 - 20 do estudo. da dosagem de Alisertib (Dia 7)]
6. Náuseas ou vômitos contínuos de qualquer gravidade sem melhora após o tratamento adequado.
7. > Diarreia de grau 1, não controlada com tratamento adequado.
8. História de síndrome de apneia do sono descontrolada e outras condições que podem resultar em sonolência diurna excessiva, como doença pulmonar obstrutiva crônica grave que requer oxigênio suplementar.
9. Evidência clínica e/ou radiográfica de metástases cerebrais. No entanto, pacientes com história de metástase no sistema nervoso central (SNC), mas sem evidência radiográfica ou clínica de tumor residual (por exemplo, após ressecção cirúrgica completa ou radiocirurgia estereotáxica) não são excluídos da participação neste estudo.
10. Radioterapia em mais de 25% da medula óssea ativa. A radiação pélvica total é considerada superior a 25%.
11. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição ou com insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo. Antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade de ECG na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante.
12. Doença médica ou psiquiátrica grave ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornar o paciente inadequado para inclusão neste estudo.
13. Outra malignidade atualmente ativa, excluindo câncer de pele não melanoma controlado. Os pacientes são considerados como NÃO tendo malignidade "atualmente ativa" se concluíram qualquer terapia necessária e são considerados por seus médicos como tendo menos de 30% de risco de recaída.
14. Tratamento com indutores enzimáticos clinicamente significativos, como as drogas antiepilépticas indutoras de enzimas fenitoína, carbamazepina ou fenobarbital, ou rifampicina, rifabutina, rifapentina ou erva de São João dentro de 14 dias antes da primeira dose de Alisertib e durante o estudo.
15. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou hepatite C. O teste não é necessário na ausência de achados clínicos ou suspeita.