Alisertib, acetato de abiraterona y prednisona en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata resistente a hormonas

Criterios de inclusión:

1. Edad >/= 18 años y capacidad para dar consentimiento informado. Consentimiento informado voluntario por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el sujeto puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.
2. Los pacientes deben tener un diagnóstico patológicamente confirmado de adenocarcinoma de próstata. Se permiten las características del fenotipo neuroendocrino.
3. Los pacientes deben tener evidencia de enfermedad metastásica.
4. Los pacientes están actualmente en tratamiento con abiraterona y la dosis de tratamiento se ha mantenido estable durante al menos 4 semanas. No habrá más ajustes de dosis por médico tratante.

5. Pacientes con evidencia de cualquiera de los siguientes avances de la enfermedad según los criterios PCWG2 mientras reciben acetato de abiraterona y prednisona:

   • Progresión clínica (como síntomas relacionados con el cáncer de próstata) con progresión del PSA (definida como un aumento del 25 % sobre el valor inicial con un aumento en el valor absoluto de al menos 2 ng/ml y un PSA inicial de 2 ng/ml o superior).
   • Progresión de tejido blando medible en una dimensión (metástasis ganglionar o visceral) evaluada dentro de los 30 días anteriores al registro mediante una tomografía computarizada o una resonancia magnética del abdomen y la pelvis según los criterios RECIST.
   • Progresión de la enfermedad ósea (enfermedad evaluable) o (≥ 2 nuevas lesiones óseas) por gammagrafía ósea.
6. Los pacientes deben tener un estado funcional ECOG de ≤ 2.
7. Los pacientes deben estar en tratamiento continuo con agonistas o antagonistas de LH-RH o castrados quirúrgicamente con niveles de castración de testosterona (< 20 ng/dl).
8. Para la Fase I: se permite cualquier número de regímenes de quimioterapia previos, pero el paciente debe estar tomando acetato de abiraterona en el momento de la progresión. Los pacientes que no han recibido quimioterapia solo están permitidos en la parte de la fase I del ensayo.
9. Para la Fase I: los pacientes deben haber fracasado, ser intolerantes o haber rechazado el tratamiento con docetaxel.
10. Para la fase II: los pacientes deben haber recibido 1 pero no más de 2 regímenes de quimioterapia previos para el cáncer de próstata.
11. Los pacientes pueden haber recibido terapia dirigida al receptor de andrógenos (incluidos antiandrógenos de segunda y tercera línea) u otros medicamentos en investigación. El paciente debe haber suspendido la flutamida o la nilutamida u otros antiandrógenos (incluida la enzalutamida) durante al menos 4 semanas y la bicalutamida durante al menos 6 semanas antes del tratamiento del día 1.
12. Los pacientes que reciben tratamiento con bisfosfonatos o denosumab deben permanecer en tratamiento durante el estudio.
13. Los pacientes no deben requerir radiación simultánea u otra quimioterapia mientras reciben la terapia del protocolo. Los pacientes pueden haber recibido radiación previa, pero deben haber completado la radiación al menos 4 semanas (8 semanas para la radiación al cerebro) antes del registro.
14. Los pacientes deben haberse recuperado hasta el grado ≤ 1 de toda la toxicidad aguda de la radiación previa o la quimioterapia o la hormona.
15. El paciente acepta utilizar un método anticonceptivo aceptable durante todo el período de tratamiento del estudio hasta 4 meses después de la última dosis de Alisertib. Función renal adecuada definida por creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN. Si la creatinina es >1,5 x ULN, el aclaramiento de creatinina calculado o medido debe ser ≥ 40 ml/minuto (Cockcroft-Gault).
16. RAN > 1500/mm³, plaquetas > 100 000/mm³, Hgb > 9 g/dL. Los valores deben obtenerse sin necesidad de factor de crecimiento mieloide o soporte de transfusión de plaquetas dentro de los 14 días; sin embargo, el factor de crecimiento de eritrocitos está permitido según las pautas publicadas de ASCO.
17. Bilirrubina total ≤ ULN, SGOT (AST) y SGPT (ALT) < 1,5 x ULN. AST y/o ALT pueden ser de hasta 5X LSN si se conocen metástasis hepáticas

Criterio de exclusión:

1. Infección sistémica que requiere terapia con antibióticos intravenosos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio u otra infección grave.
2. Cirugía mayor dentro de los 28 días o infección grave que requiera antibióticos intravenosos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
3. El paciente ha recibido otros medicamentos en investigación dentro de los 14 días anteriores a la inscripción.
4. Enfermedad GI conocida o procedimiento GI que podría afectar la absorción del fármaco en el intestino superior o la tolerancia de Alisertib. Los ejemplos incluyen, entre otros, gastrectomía parcial, resección del intestino delgado, pancreatectomía, malabsorción o enfermedad celíaca.
5. El paciente requiere la administración constante de inhibidores de la bomba de protones, antagonistas H2 o enzimas pancreáticas. Se permiten los usos intermitentes de antiácidos o antagonistas H2 (para controlar la acidez gástrica o el reflujo) durante los días 8 a 20 del estudio. [Los antagonistas de los receptores de histamina-2 (H2) no están permitidos desde el día anterior (Día -1) hasta el final de la dosificación de Alisertib (Día 7)]
6. Náuseas o vómitos continuos de cualquier gravedad sin mejoría después del tratamiento adecuado.
7. > Diarrea de grado 1, no controlada con el tratamiento adecuado.
8. Antecedentes de síndrome de apnea del sueño no controlado y otras afecciones que podrían provocar somnolencia diurna excesiva, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave que requiere oxígeno suplementario.
9. Evidencia clínica y/o radiográfica de metástasis cerebrales. Sin embargo, los pacientes que tienen antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) pero que no tienen evidencia radiográfica o clínica de tumor residual (p. ej., después de una resección quirúrgica completa o radiocirugía estereotáctica) no están excluidos de la participación en este estudio.
10. Radioterapia a más del 25% de la médula ósea activa. Se considera que la radiación pélvica completa supera el 25%.
11. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o tiene insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción. Antes de ingresar al estudio, el investigador debe documentar cualquier anomalía del ECG en la selección como no médicamente relevante.
12. Enfermedad médica o psiquiátrica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no sea apto para participar en este estudio.
13. Otras neoplasias malignas actualmente activas excluyendo el cáncer de piel no melanoma controlado. Se considera que los pacientes NO tienen malignidad "actualmente activa" si han completado cualquier terapia necesaria y su médico considera que tienen menos del 30% de riesgo de recaída.
14. Tratamiento con inductores enzimáticos clínicamente significativos, como los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas fenitoína, carbamazepina o fenobarbital, o rifampicina, rifabutina, rifapentina o hierba de San Juan en los 14 días anteriores a la primera dosis de Alisertib y durante el estudio.
15. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C. No se requieren pruebas en ausencia de hallazgos clínicos o sospecha.