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Une étude de phase I sur la 5-azacytidine en association avec une chimiothérapie chez des enfants atteints de LAL ou de LAM récidivante ou réfractaire

14 mai 2021 mis à jour par: Therapeutic Advances in Childhood Leukemia Consortium
Il s'agit d'une étude de phase I avec une phase d'expansion de cohorte conditionnelle pour évaluer la faisabilité et obtenir des données préliminaires sur l'efficacité d'un prétraitement par azacytidine (AZA) pendant 5 jours suivi d'un schéma de chimiothérapie fludarabine/cytarabine dans la leucémie myéloïde aiguë pédiatrique (LMA) et les patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) qui sont réfractaires au traitement primaire ou qui ont rechuté.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

De plus en plus de preuves indiquent que l'hyperméthylation aberrante de l'ADN est associée au développement de la leucémie, à la résistance aux médicaments et à la rechute. Il a été démontré que le prétraitement des cellules leucémiques avec de l'AZA ou de la décitabine pourrait partiellement inverser la méthylation aberrante de l'ADN, restaurer l'expression du gène suppresseur de tumeur important pour l'apoptose et sensibiliser les cellules à une destruction ultérieure par un agent cytotoxique. Étant donné que la cytarabine et la décitabine partagent les mêmes mécanismes de résistance, nous utilisons l'AZA pour tester la nouvelle approche épigénétique "d'amorçage". Il s'agit d'une étude clinique de phase I avec phase d'expansion, utilisant un agent hypométhylant, la 5-azacytidine (AZA), en séquence avec une chimiothérapie pour évaluer si l'"amorçage" épigénétique peut inverser la méthylation aberrante de l'ADN, surmonter la résistance aux médicaments et augmenter la réponse chez les patients en rechute/réfractaires. LAM.

Le régime de chimiothérapie à utiliser dans cette étude est la fludarabine et la cytarabine. Ce régime a une activité substantielle dans la leucémie et a été largement utilisé dans le traitement des patients pédiatriques atteints de LMA et de LAL en rechute/réfractaire au cours des dernières décennies. Dans l'étude BFM sur la LAM en rechute 2001/01, le schéma de chimiothérapie FLAG (fludarabine, cytarabine et G-CSF) a montré une activité significative dans la LAM avec une SG à 4 ans d'environ 36 %. Étant donné que l'utilisation de G-CSF en association avec la fludarabine/cytarabine n'a pas amélioré la survie globale des patients dans un essai randomisé, seules la fludarabine et la cytarabine seront utilisées dans cette étude pour réduire l'incidence des complications liées à la leucocytose. Ce schéma est très similaire au schéma de chimiothérapie proposé pour le prochain essai sur la LMA en rechute au sein du Children's Oncology Group (COG). Si cet essai s'avère sûr et actif, il fournira la base et une transition en douceur vers des essais cliniques nationaux de phase II plus importants, alimentés par des statistiques, par COG.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

15

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Australie
    • New South Wales
      • Randwick, New South Wales, Australie, 2031
        • Sydney Children's Hospital
      • Westmead, New South Wales, Australie, 2145
        • Children's Hospital at Westmead
  • Canada
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Canada, V6H 3V4
        • British Columbia Children's Hospital
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Canada, H3T-1C5
        • Sainte-Justine University Hospital Center
  • États-Unis
    • California
      • Los Angeles, California, États-Unis, 90027
        • Childrens Hospital Los Angeles
      • San Francisco, California, États-Unis, 94143-0106
        • UCSF School of Medicine
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, États-Unis, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta, Emory University
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, États-Unis, 21287
        • Johns Hopkins University
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02215
        • Dana Farber
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, États-Unis, 48109-0914
        • C.S. Mott Children's Hospital
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, États-Unis, 55404-4597
        • Childrens Hospital & Clinics of Minnesota
    • Missouri
      • Kansas City, Missouri, États-Unis, 64108
        • Children's Mercy Hospitals and Clinics
    • New York
      • New York, New York, États-Unis, 10032
        • Children's Hospital New York-Presbyterian
    • North Carolina
      • Charlotte, North Carolina, États-Unis, 28203
        • Levine Children's Hospital at Carolinas Medical Center
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, États-Unis, 44106
        • Rainbow Babies & Children's Hospital
      • Columbus, Ohio, États-Unis, 43205
        • Nationwide Childrens Hospital
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, États-Unis, 37232
        • Vanderbilt Children's Hospital
    • Texas
      • Dallas, Texas, États-Unis, 75235
        • University of Texas at Southwestern
      • Fort Worth, Texas, États-Unis, 76104
        • Cook Children's Medical Center
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, États-Unis, 84113
        • Primary Children's Medical Center
    • Washington
      • Seattle, Washington, États-Unis, 98105
        • Seattle Children's Hospital
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, États-Unis, 53226
        • Children's Hospital of Wisconsin

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

1 an à 21 ans (ADULTE, ENFANT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

Les patients doivent être âgés de ≥ 1 et ≤ 21 ans.

Diagnostic

  1. Les patients atteints de LAM doivent avoir ≥ 5 % de blastes (par morphologie) dans la moelle osseuse.
  2. Les patients atteints de LAL doivent avoir une moelle M2 ou M3 (≥5 % de blastes par morphologie).
  3. Les patients peuvent avoir une maladie du système nerveux central (SNC) ou d'autres sites de maladie extramédullaire. Aucune irradiation crânienne n'est autorisée pendant la thérapie du protocole.
  4. Les patients atteints de LAM secondaire sont éligibles.
  5. Les patients atteints du syndrome de Down et des syndromes de fragilité de l'ADN (tels que l'anémie de Fanconi, le syndrome de Bloom) sont exclus.

Karnofsky > 50 % pour les patients > 16 ans et Lansky > 50 % pour les patients ≤ 16 ans.

Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant de participer à cette étude.

Chimiothérapie myélosuppressive - les critères d'éligibilité sont différents entre la phase I et la phase d'expansion

  1. La phase I

    • Tout patient atteint de LAM en 1ère rechute ou plus, OU
    • Tout patient atteint de LAL en 2e rechute ou plus, OU
    • Les patients atteints de LAM ou de LAL n'ont pas réussi à entrer en rémission après une première rechute ou plus, OU
    • Les patients atteints de LAM ou de LAL n'ont pas pu entrer en rémission à partir du diagnostic initial après au moins deux cycles de tentatives d'induction.
  2. Phase d'expansion - sera limitée aux patients atteints de LMA uniquement
  3. La cytoréduction avec l'hydroxyurée peut être initiée et poursuivie jusqu'à 24 heures avant le début de l'azacytidine. Il est recommandé d'utiliser l'hydroxyurée chez les patients présentant une hyperleucocytose importante (GB > 50 000/L) pour contrôler le nombre de blastes avant le début du traitement par protocole systémique.
  4. Patients ayant rechuté alors qu'ils recevaient un traitement cytotoxique (y compris AZA, décitabine ou vorinostat) Au moins 14 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement cytotoxique.

Greffe de cellules souches hématopoïétiques : les patients qui ont rechuté après une greffe de cellules souches sont éligibles, à condition qu'ils ne présentent aucun signe de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) aiguë ou chronique et qu'ils soient au moins 90 jours après la greffe au moment de la inscription.

Facteurs de croissance hématopoïétiques : il doit s'être écoulé au moins 7 jours depuis la fin du traitement par le filgrastim ou d'autres facteurs de croissance au moment de l'inscription. Il doit s'être écoulé au moins 14 jours depuis la fin du traitement par pegfilgrastim (Neulasta®).

Biologique (agent antinéoplasique) : Au moins 7 jours après la dernière dose d'un agent biologique. Pour les agents qui ont des effets indésirables connus survenus au-delà de 7 jours après l'administration, cette période doit être prolongée au-delà de la période pendant laquelle les effets indésirables sont connus. La durée de cet intervalle doit être discutée avec la chaire d'étude

Anticorps monoclonaux : Au moins 3 demi-vies de l'anticorps doivent s'être écoulées après la dernière dose d'anticorps monoclonaux. (c'est à dire. Gemtuzumab = 36 jours)

Immunothérapie : Au moins 42 jours après la fin de tout type d'immunothérapie, par ex. vaccins contre les tumeurs.

Radiothérapie (XRT) : La XRT craniospinale est interdite pendant la thérapie du protocole. Aucune période de lavage n'est nécessaire pour le rayonnement administré aux chloromes non SNC ; ≥ 90 jours doivent s'être écoulés en cas d'irradiation corporelle totale ou d'irradiation craniospinale antérieure.

Fonction rénale et hépatique

Les patients doivent avoir des fonctions rénales et hépatiques adéquates, comme indiqué par les valeurs de laboratoire suivantes :

  • Le patient doit avoir une clairance de la créatinine calculée ou un débit de filtration glomérulaire des radio-isotopes (DFG) supérieur ou égal à 70 ml/min/1,73 m2 OU une créatinine sérique normale basée sur l'âge/le sexe.
  • Bilirubine directe < 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge ou normale, ET alanine transaminase (ALT) < 5 x LSN pour l'âge.

Fonction cardiaque adéquate Définie comme : fraction de raccourcissement supérieure ou égale à 27 % par échocardiogramme, OU fraction d'éjection supérieure ou égale à 50 % par angiographie radionucléide (MUGA).

Fonction reproductrice

  • Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif confirmé dans les 2 semaines précédant l'inscription.
  • Les patientes avec des nourrissons doivent accepter de ne pas allaiter leurs nourrissons pendant cette étude.
  • Les patients masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace approuvée par l'investigateur pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après le traitement de l'étude.

Les patients et/ou leurs parents ou tuteurs légaux doivent être capables de comprendre la nature expérimentale, les risques potentiels et les avantages de l'étude. Tous les patients et/ou leurs parents ou tuteurs légaux doivent signer un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

Les patients seront exclus s'ils ont une allergie connue à l'un des médicaments utilisés dans l'étude.

Les patients seront exclus s'ils ont une infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre qui présente des signes/symptômes continus liés à l'infection sans amélioration malgré des antibiotiques appropriés ou un autre traitement. Le patient doit être dépressurisé et avoir des hémocultures négatives pendant 48 heures.

Les patients seront exclus s'il est prévu d'administrer une chimiothérapie, une radiothérapie ou une immunothérapie sans protocole pendant la période d'étude.

Les patients seront exclus s'ils ont une maladie concomitante importante, une maladie, un trouble psychiatrique ou un problème social qui compromettrait la sécurité du patient ou le respect du protocole de traitement ou des procédures, interférerait avec le consentement, la participation à l'étude, le suivi ou l'interprétation des résultats de l'étude.

Les patients atteints du syndrome de Down et des syndromes de fragilité de l'ADN (tels que l'anémie de Fanconi, le syndrome de Bloom) sont exclus.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: NON_RANDOMIZED
  • Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
EXPÉRIMENTAL: Bras LAM

Participants atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA)

Intervention:

  • Azacytidine (niveau de dose 1 à 75 mg/m2/jour)
  • Fludarabine 30 mg/m2/dose
  • Cytarabine 2000 mg/m2/dose
  • Intrathécale (IT) Cytarabine
Médicament: Azacytidine
Dose attribuée à l'entrée dans l'étude (75 mg/m2/jour). Administré par voie sous-cutanée, une fois par jour les jours 1 à 5, pour un total de 5 doses.
Autres noms:
  • Vidaza
  • 5 Azacytidine
Médicament: Fludarabine
30 mg/m2/dose, perfusion intraveineuse de 30 minutes, une fois par jour, les jours 6 à 10, 5 doses au total
Autres noms:
  • Fludara
  • Oforta
  • phosphate de fludarabine
  • 2-fluoro-ara-AMP
Médicament: Cytarabine
2000 mg/m2/dose en perfusion intraveineuse sur 3 heures, en commençant 4 heures après le début de la fludarabine, une fois par jour, les jours 6 à 10, total 5 doses.
Autres noms:
  • Ara-C
  • Arabinosylcytosine
  • Cytosar-U
  • cytosine arabinoside
Médicament: Intrathécale (IT) Cytarabine

Intrathécale aux patients atteints de LAM le jour 1 des cours 1 et 2.

  • Omettre le jour 1 du cours 1 si le patient a reçu une thérapie informatique dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude
  • La thérapie informatique peut être administrée à la fin du cours 1 évaluation de la maladie et répétée tous les 7 jours
  • Pour les patients atteints d'une maladie du SNC, la cytarabine IT peut être administrée chaque semaine jusqu'à ce que le LCR soit dégagé. Deux doses supplémentaires de cytarabine IT doivent être administrées chaque semaine après le nettoyage initial du LCR. Il est permis de passer à la trithérapie intrathécale (ITT) si des blastes persistants sont présents dans le LCR en fonction du jugement clinique du médecin traitant. Dose de cytarabine définie selon l'âge :
  • 30 mg pour les patients âgés de 1 à 1,99 ans
  • 50 mg pour les patients âgés de 2 à 2,99 ans
  • 70 mg pour les patients > 3 ans

Dosage ITT :

Âge (ans) - Dose Méthotrexate (MTX), Hydrocortisone (HC), Cytarabine (ARAC) :

  1. - 1,99 MTX : 8 mg, HC : 15 mg, ARAC : 30 mg

  2. - 2,99 MTX : 10 mg, HC : 25 mg, ARAC : 50 mg

    • 3 - MTX : 12 mg, HC : 35 mg, ARAC : 70 mg
Autres noms:
  • (Voir Cytarabine)
EXPÉRIMENTAL: TOUS les bras

Patients atteints de leucémie lymphoïde aiguë

Intervention:

  • Azacytidine (niveau de dose 1 à 75 mg/m2/jour)
  • Fludarabine 30 mg/m2/dose
  • Cytarabine 2000 mg/m2/dose
  • Méthotrexate intrathécal (IT MTX)
Médicament: Azacytidine
Dose attribuée à l'entrée dans l'étude (75 mg/m2/jour). Administré par voie sous-cutanée, une fois par jour les jours 1 à 5, pour un total de 5 doses.
Autres noms:
  • Vidaza
  • 5 Azacytidine
Médicament: Fludarabine
30 mg/m2/dose, perfusion intraveineuse de 30 minutes, une fois par jour, les jours 6 à 10, 5 doses au total
Autres noms:
  • Fludara
  • Oforta
  • phosphate de fludarabine
  • 2-fluoro-ara-AMP
Médicament: Cytarabine
2000 mg/m2/dose en perfusion intraveineuse sur 3 heures, en commençant 4 heures après le début de la fludarabine, une fois par jour, les jours 6 à 10, total 5 doses.
Autres noms:
  • Ara-C
  • Arabinosylcytosine
  • Cytosar-U
  • cytosine arabinoside
Médicament: Méthotrexate intrathécal (IT MTX)
  • Par voie intrathécale aux patients atteints de LAL au jour 1 des cures 1 et 2.
  • Omettre IT MTX le jour 1 du cours 1 si le patient a reçu une thérapie informatique dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude
  • La thérapie informatique peut être administrée à la fin du cours 1 évaluation de la maladie et répétée tous les 7 jours
  • Pour les patients atteints d'une maladie du SNC 2 ou 3, IT MTX peut être administré chaque semaine jusqu'à ce que le LCR soit dégagé. Deux doses supplémentaires d'IT MTX doivent être administrées chaque semaine après le nettoyage initial du LCR. Il est permis de passer en ITT si des blastes persistants sont présents dans le LCR. Dose de méthotrexate définie par l'âge
  • 8 mg pour les patients âgés de 1 à 1,99 ans
  • 10 mg pour les patients âgés de 2 à 2,99 ans
  • 12 mg pour les patients âgés de 3 à 8,99 ans
  • 15 mg pour les patients > 9 ans

Dosage de la triple thérapie IT :

Âge (ans) : Dose de méthotrexate (MTX), d'hydrocortisone (HC), de cytarabine (ARAC) :

  1. - 1,99 MTX : 8 mg, HC : 8 mg, ARAC : 16 mg
  2. - 2,99 MTX : 10 mg, HC : 10 mg, ARAC : 20 mg

  3. - 8,99 MTX : 12 mg, HC : 12 mg, ARAC : 24 mg

    • 9 MTX : 15 mg, HC : 15 mg, ARAC : 30 mg
Autres noms:
  • Améthoptérine
  • Rhumatrex
  • Trexall
  • Otrexup
  • Rasuvo
  • Méthotrexate sodique

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants ayant subi une toxicité limitant la dose (DLT)
Délai: Du Jour 1 au Jour 42 (Cycle 1)
Évaluer les effets secondaires de l'administration d'azacytidine avant et pendant la chimiothérapie en utilisant les médicaments standard Fludarabine, Cytarabine, IT Cytarabine (patients AML) et IT methotrexate (patients ALL)
Du Jour 1 au Jour 42 (Cycle 1)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse à la maladie après le traitement
Délai: Entre les jours 36 à 42 des cours 1 et 2
La RC est définie comme une moelle osseuse avec < 5 % de blastes par morphologie, aucun signe de maladie extramédullaire et une récupération des numérations périphériques (ANC ≥ 1 000/μl et numération plaquettaire ≥ 100 000/μl). La RC avec récupération incomplète de la numération (RCi) a été définie comme une RC sans récupération de l'ANC et/ou des plaquettes. La réponse partielle (RP) a été définie comme la disparition complète des blastes circulants et une diminution d'au moins 50 % des blastes dans la moelle osseuse. La maladie progressive (MP) a été définie comme une augmentation d'au moins 25 % du nombre absolu de moelle osseuse ou de blastes circulants, le développement de nouveaux sites de maladie extramédullaire ou d'autres preuves de laboratoire ou cliniques de progression de la maladie. La maladie stable (SD) fait référence à un patient qui ne répondait pas aux critères de CR, CRi, PR ou PD.
Entre les jours 36 à 42 des cours 1 et 2

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Therapeutic Advances in Childhood Leukemia Consortium

Collaborateurs

Gateway for Cancer Research

Les enquêteurs

  • Chaise d'étude: Weili Sun, MD, PhD, Children's Hospital Los Angeles

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (RÉEL)

22 mai 2013

Achèvement primaire (RÉEL)

28 juillet 2014

Achèvement de l'étude (RÉEL)

28 juillet 2014

Dates d'inscription aux études

Première soumission

21 mai 2013

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

22 mai 2013

Première publication (ESTIMATION)

23 mai 2013

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (RÉEL)

9 juin 2021

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

14 mai 2021

Dernière vérification

1 mai 2021

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • T2011-002

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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