5-氮杂胞苷联合化疗治疗复发或难治性 ALL 或 AML 儿童的 I 期研究
研究概览
地位
详细说明
越来越多的证据表明异常的 DNA 高甲基化与白血病的发展、耐药性和复发有关。 已经表明，用 AZA 或地西他滨预处理白血病细胞可以部分逆转异常的 DNA 甲基化，恢复对细胞凋亡重要的肿瘤抑制基因的表达，并使细胞对随后的细胞毒剂杀伤敏感。 由于阿糖胞苷和地西他滨具有相同的耐药机制，我们使用 AZA 来测试新型表观遗传“启动”方法。 这是一项具有扩展期的 I 期临床研究，使用低甲基化剂 5-氮杂胞苷 (AZA) 与化疗相继评估表观遗传“启动”是否可以逆转异常 DNA 甲基化、克服耐药性并增加复发/难治性患者的反应反洗钱。
本研究中使用的化疗方案是氟达拉滨和阿糖胞苷。 该方案在白血病中具有显着活性，在过去几十年中已广泛用于治疗复发/难治性 AML 和 ALL 的儿科患者。 在 BFM 复发性 AML 2001/01 研究中，FLAG（氟达拉滨、阿糖胞苷和 G-CSF）化疗方案在 AML 中显示出显着的活性，4 年 OS 约为 36%。 由于在一项随机试验中，G-CSF 与氟达拉滨/阿糖胞苷联合使用并未改善患者的总生存期，因此本研究将仅使用氟达拉滨和阿糖胞苷来降低白细胞增多相关并发症的发生率。 该方案与儿童肿瘤组 (COG) 为下一次复发性 AML 试验提议的化疗方案非常相似。 如果该试验被证明是安全和有效的，它将为 COG 向更大规模的具有统计学意义的全国 II 期临床试验奠定基础并顺利过渡。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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British Columbia
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Vancouver、British Columbia、加拿大、V6H 3V4
- British Columbia Children's Hospital
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Quebec
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Montreal、Quebec、加拿大、H3T-1C5
- Sainte-Justine University Hospital Center
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New South Wales
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Randwick、New South Wales、澳大利亚、2031
- Sydney Children's Hospital
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Westmead、New South Wales、澳大利亚、2145
- Children's Hospital at Westmead
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California
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Los Angeles、California、美国、90027
- Childrens Hospital Los Angeles
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San Francisco、California、美国、94143-0106
- UCSF School of Medicine
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District of Columbia
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Washington、District of Columbia、美国、20010
- Children's National Medical Center
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Georgia
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Atlanta、Georgia、美国、30322
- Children's Healthcare of Atlanta, Emory University
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21287
- Johns Hopkins University
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02215
- Dana Farber
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Michigan
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Ann Arbor、Michigan、美国、48109-0914
- C.S. Mott Children's Hospital
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Minnesota
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Minneapolis、Minnesota、美国、55404-4597
- Childrens Hospital & Clinics of Minnesota
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Missouri
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Kansas City、Missouri、美国、64108
- Children's Mercy Hospitals and Clinics
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New York
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New York、New York、美国、10032
- Children's Hospital New York-Presbyterian
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North Carolina
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Charlotte、North Carolina、美国、28203
- Levine Children's Hospital at Carolinas Medical Center
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Ohio
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Cleveland、Ohio、美国、44106
- Rainbow Babies & Children's Hospital
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Columbus、Ohio、美国、43205
- Nationwide Childrens Hospital
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Tennessee
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Nashville、Tennessee、美国、37232
- Vanderbilt Children's Hospital
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Texas
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Dallas、Texas、美国、75235
- University of Texas at Southwestern
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Fort Worth、Texas、美国、76104
- Cook Children's Medical Center
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Utah
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Salt Lake City、Utah、美国、84113
- Primary Children's Medical Center
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Washington
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Seattle、Washington、美国、98105
- Seattle Children's Hospital
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Wisconsin
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Milwaukee、Wisconsin、美国、53226
- Children's Hospital of Wisconsin
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
患者必须≥ 1 岁且≤ 21 岁。
诊断
- AML 患者的骨髓中必须有≥5% 的原始细胞（按形态学）。
- ALL 患者必须具有 M2 或 M3 骨髓（形态学上≥5% 原始细胞）。
- 患者可能患有中枢神经系统 (CNS) 疾病或其他髓外疾病。 在协议治疗期间不允许进行颅内照射。
- 继发性 AML 患者符合条件。
- 患有唐氏综合症和 DNA 脆性综合症（如范可尼贫血、布卢姆综合症）的患者被排除在外。
对于 > 16 岁的患者，Karnofsky > 50%，对于 ≤ 16 岁的患者，Lansky > 50%。
在进入本研究之前，患者必须已从所有先前化学疗法、免疫疗法或放射疗法的急性毒性作用中完全康复。
骨髓抑制化疗-I期和扩张期的入选标准不同
第一阶段
- 任何第一次或多次复发的 AML 患者，或
- 任何第二次或多次复发的 ALL 患者，或
- AML 或 ALL 患者在第一次或多次复发后未能进入缓解期，或
- AML 或 ALL 患者在经过两个或多个疗程的诱导尝试后未能从最初的诊断进入缓解期。
- 扩展阶段——仅限于 AML 患者
- 在氮胞苷开始之前，可以开始使用羟基脲进行细胞减灭并持续长达 24 小时。 建议在有显着白细胞增多症（WBC > 50,000/L）的患者中使用羟基脲，以在开始全身方案治疗之前控制母细胞计数。
- 接受细胞毒性治疗（包括 AZA、地西他滨或伏立诺他）期间复发的患者 自细胞毒性治疗完成后必须至少过去 14 天。
造血干细胞移植：干细胞移植后复发的患者符合条件，前提是他们没有急性或慢性移植物抗宿主病 (GVHD) 的证据并且在移植后至少 90 天注册。
造血生长因子：必须在入组时完成非格司亭或其他生长因子治疗后至少 7 天。 自完成培非格司亭 (Neulasta®) 治疗后必须至少 14 天。
生物制剂（抗肿瘤药物）：最后一次生物制剂给药后至少 7 天。 对于在给药后 7 天后发生已知不良事件的药物，该期限必须延长到已知不良事件发生的时间之后。 这个间隔的持续时间必须与学习主席讨论
单克隆抗体：在最后一次单克隆抗体给药后，抗体必须至少经过 3 个半衰期。 （IE。 吉妥珠单抗 = 36 天）
免疫疗法：完成任何类型的免疫疗法后至少 42 天，例如 肿瘤疫苗。
放射治疗 (XRT)：在方案治疗期间禁止进行颅脊髓 XRT。 非 CNS 绿色瘤的辐射不需要清除期；如果先前进行过全身放射或颅脊髓放射，则必须经过 ≥ 90 天。
肾功能和肝功能
患者必须具有足够的肾功能和肝功能，如以下实验室值所示：
- 患者的计算肌酐清除率或放射性同位素肾小球滤过率 (GFR) 必须大于或等于 70ml/min/1.73m2 或基于年龄/性别的正常血清肌酐。
- 直接胆红素 < 1.5 x 年龄正常上限 (ULN) 或正常，并且丙氨酸转氨酶 (ALT) < 5 x 年龄正常上限。
足够的心脏功能定义为：超声心动图的缩短分数大于或等于 27%，或放射性核素血管造影 (MUGA) 的射血分数大于或等于 50%。
生殖功能
- 有生育能力的女性患者必须在入组前 2 周内确认尿液或血清妊娠试验阴性。
- 有婴儿的女性患者必须同意在本研究期间不母乳喂养婴儿。
- 有生育能力的男性和女性患者必须同意在研究期间和研究治疗后至少 6 个月内使用经研究者批准的有效避孕方法。
患者和/或其父母或法定监护人必须能够理解研究的研究性质、潜在风险和益处。 所有患者和/或其父母或法定监护人必须签署书面知情同意书。
排除标准：
如果患者已知对研究中使用的任何药物过敏，他们将被排除在外。
如果患者患有全身性真菌、细菌、病毒或其他感染，尽管进行了适当的抗生素或其他治疗，但仍表现出与感染相关的持续体征/症状而没有改善，则患者将被排除在外。 患者需要停用升压药并且血培养阴性 48 小时。
如果计划在研究期间进行非协议化学疗法、放射疗法或免疫疗法，则患者将被排除在外。
如果患者患有严重的并发疾病、疾病、精神障碍或社会问题，这些问题会危及患者安全或对方案治疗或程序的依从性，干扰同意、研究参与、跟进或研究结果的解释，则患者将被排除在外。
患有唐氏综合症和 DNA 脆性综合症（如范可尼贫血、布卢姆综合症）的患者被排除在外。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机
- 介入模型：单组
- 屏蔽：没有任何
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：反洗钱手臂
患有急性髓性白血病 (AML) 的参与者 干涉：
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研究开始时分配的剂量（75 mg/m2/天）。
皮下给药，第 1 至 5 天每天一次，共 5 剂。
其他名称：
30 mg/m2/剂，静脉输注超过 30 分钟，每天一次，第 6 至 10 天，共 5 剂
其他名称：
2000 mg/m2/剂量静脉输注超过 3 小时，开始氟达拉滨后 4 小时开始，每日一次，第 6 至 10 天，共 5 剂。
其他名称：
第 1 天和第 2 疗程的鞘内注射给 AML 患者。
ITT 剂量： 年龄（岁）- 剂量甲氨蝶呤 (MTX)、氢化可的松 (HC)、阿糖胞苷 (ARAC)：
其他名称：
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实验性的：全臂
急性淋巴细胞白血病患者 干涉：
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研究开始时分配的剂量（75 mg/m2/天）。
皮下给药，第 1 至 5 天每天一次，共 5 剂。
其他名称：
30 mg/m2/剂，静脉输注超过 30 分钟，每天一次，第 6 至 10 天，共 5 剂
其他名称：
2000 mg/m2/剂量静脉输注超过 3 小时，开始氟达拉滨后 4 小时开始，每日一次，第 6 至 10 天，共 5 剂。
其他名称：
三重 IT 疗法剂量： 年龄（岁）：剂量甲氨蝶呤 (MTX)、氢化可的松 (HC)、阿糖胞苷 (ARAC)：
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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经历剂量限制毒性 (DLT) 的参与者人数
大体时间：从第 1 天到第 42 天（第 1 周期）
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评估使用标准药物氟达拉滨、阿糖胞苷、IT 阿糖胞苷（AML 患者）和 IT 甲氨蝶呤（所有患者）在化疗前和化疗期间给予氮胞苷的副作用
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从第 1 天到第 42 天（第 1 周期）
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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治疗后疾病缓解率
大体时间：在课程 1 和课程 2 的第 36-42 天之间
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CR 定义为骨髓的形态学原始细胞 < 5%，没有髓外疾病的证据，外周计数恢复（ANC ≥ 1000/μl 和血小板计数 ≥ 100,000/μl）。
具有不完全计数恢复 (CRi) 的 CR 被定义为没有 ANC 和/或血小板恢复的 CR。
部分反应 (PR) 定义为循环母细胞完全消失和骨髓中母细胞减少至少 50%。
疾病进展 (PD) 定义为骨髓或循环原始细胞的绝对数量增加至少 25%、出现新的髓外疾病部位或疾病进展的其他实验室或临床证据。
疾病稳定 (SD) 是指不满足 CR、CRi、PR 或 PD 标准的患者。
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在课程 1 和课程 2 的第 36-42 天之间
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Weili Sun, MD, PhD、Children's Hospital Los Angeles
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- T2011-002
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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