Uno studio di fase I sulla 5-azacitidina in combinazione con la chemioterapia per i bambini con LLA o AML recidivante o refrattaria
Panoramica dello studio
Stato
Descrizione dettagliata
Prove crescenti indicano che l'ipermetilazione aberrante del DNA è associata allo sviluppo della leucemia, alla resistenza ai farmaci e alla ricaduta. È stato dimostrato che il pretrattamento delle cellule leucemiche con AZA o decitabina potrebbe invertire parzialmente la metilazione aberrante del DNA, ripristinare l'espressione del gene oncosoppressore importante per l'apoptosi e sensibilizzare le cellule alla successiva uccisione da parte dell'agente citotossico. Poiché la citarabina e la decitabina condividono gli stessi meccanismi di resistenza, usiamo AZA per testare il nuovo approccio epigenetico di "priming". Questo è uno studio clinico di fase I con fase di espansione, utilizzando l'agente ipometilante, 5-azacitidina (AZA), in sequenza con la chemioterapia per valutare se il "priming" epigenetico può invertire la metilazione aberrante del DNA, superare la resistenza ai farmaci e aumentare la risposta in recidiva/refrattaria antiriciclaggio.
Il regime chemioterapico da utilizzare in questo studio è fludarabina e citarabina. Questo regime ha un'attività sostanziale nella leucemia ed è stato ampiamente utilizzato nel trattamento di pazienti pediatrici con AML recidivante/refrattaria e ALL negli ultimi decenni. Nello studio BFM recidivato AML 2001/01, il regime chemioterapico FLAG (fludarabina, citarabina e G-CSF) ha mostrato un'attività significativa nell'AML con OS a 4 anni intorno al 36%. Poiché l'uso di G-CSF in combinazione con fludarabina/citarabina non ha migliorato la sopravvivenza globale del paziente in uno studio randomizzato, in questo studio verranno utilizzate solo fludarabina e citarabina per ridurre l'incidenza delle complicanze correlate alla leucocitosi. Questo regime è molto simile al regime chemioterapico proposto per il prossimo studio sull'AML recidivante all'interno del Children's Oncology Group (COG). Se questo studio si dimostrerà sicuro e attivo, fornirà le basi e una transizione agevole a studi clinici di fase II a livello nazionale più ampi e basati su dati statistici da parte di COG.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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New South Wales
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Randwick, New South Wales, Australia, 2031
- Sydney Children's Hospital
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Westmead, New South Wales, Australia, 2145
- Children's Hospital at Westmead
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British Columbia
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Vancouver, British Columbia, Canada, V6H 3V4
- British Columbia Children's Hospital
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Quebec
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Montreal, Quebec, Canada, H3T-1C5
- Sainte-Justine University Hospital Center
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California
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Los Angeles, California, Stati Uniti, 90027
- Childrens Hospital Los Angeles
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San Francisco, California, Stati Uniti, 94143-0106
- UCSF School of Medicine
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, Stati Uniti, 20010
- Children's National Medical Center
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Stati Uniti, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta, Emory University
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Stati Uniti, 21287
- Johns Hopkins University
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Stati Uniti, 02215
- Dana Farber
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Stati Uniti, 48109-0914
- C.S. Mott Children's Hospital
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Minnesota
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Minneapolis, Minnesota, Stati Uniti, 55404-4597
- Childrens Hospital & Clinics of Minnesota
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Missouri
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Kansas City, Missouri, Stati Uniti, 64108
- Children's Mercy Hospitals and Clinics
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New York
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New York, New York, Stati Uniti, 10032
- Children's Hospital New York-Presbyterian
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North Carolina
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Charlotte, North Carolina, Stati Uniti, 28203
- Levine Children's Hospital at Carolinas Medical Center
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Stati Uniti, 44106
- Rainbow Babies & Children's Hospital
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Columbus, Ohio, Stati Uniti, 43205
- Nationwide Childrens Hospital
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Stati Uniti, 37232
- Vanderbilt Children's Hospital
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Texas
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Dallas, Texas, Stati Uniti, 75235
- University of Texas at Southwestern
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Fort Worth, Texas, Stati Uniti, 76104
- Cook Children's Medical Center
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Stati Uniti, 84113
- Primary Children's Medical Center
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Washington
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Seattle, Washington, Stati Uniti, 98105
- Seattle Children's Hospital
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, Stati Uniti, 53226
- Children's Hospital of Wisconsin
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
I pazienti devono avere un'età ≥ 1 e ≤ 21 anni.
Diagnosi
- I pazienti con AML devono avere blasti ≥5% (per morfologia) nel midollo osseo.
- I pazienti con ALL devono avere un midollo M2 o M3 (blasti ≥5% per morfologia).
- I pazienti possono avere una malattia nel sistema nervoso centrale (SNC) o in altre sedi di malattia extramidollare. Durante la terapia del protocollo non è consentita l'irradiazione cranica.
- I pazienti con LMA secondaria sono ammissibili.
- Sono esclusi i pazienti con sindrome di Down e sindromi da fragilità del DNA (come anemia di Fanconi, sindrome di Bloom).
Karnofsky > 50% per pazienti > 16 anni e Lansky > 50% per pazienti ≤ 16 anni.
I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio.
Chemioterapia mielosoppressiva: i criteri di ammissibilità sono diversi tra la fase I e la fase di espansione
Fase I
- Qualsiasi paziente con AML in 1a o più recidiva, OPPURE
- Qualsiasi paziente con LLA in 2a o maggiore ricaduta, OPPURE
- I pazienti con AML o ALL non sono riusciti ad andare in remissione dopo la prima o più recidiva, OPPURE
- I pazienti con AML o ALL non sono riusciti ad andare in remissione dalla diagnosi originale dopo due o più cicli di tentativi di induzione.
- Fase di espansione - sarà limitata ai soli pazienti affetti da AML
- La citoriduzione con idrossiurea può essere iniziata e continuata fino a 24 ore prima dell'inizio dell'azacitidina. Si raccomanda di utilizzare l'idrossiurea nei pazienti con leucocitosi significativa (WBC > 50.000/L) per controllare la conta dei blasti prima di iniziare la terapia del protocollo sistemico.
- Pazienti che hanno avuto una ricaduta mentre stavano ricevendo una terapia citotossica (inclusi AZA, decitabina o vorinostat) Devono essere trascorsi almeno 14 giorni dal completamento della terapia citotossica.
Trapianto di cellule staminali emopoietiche: sono ammissibili i pazienti che hanno avuto una ricaduta dopo un trapianto di cellule staminali, a condizione che non abbiano evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) acuta o cronica e siano almeno 90 giorni dopo il trapianto al momento della iscrizione.
Fattori di crescita ematopoietici: devono essere trascorsi almeno 7 giorni dal completamento della terapia con filgrastim o altri fattori di crescita al momento dell'arruolamento. Devono essere trascorsi almeno 14 giorni dal completamento della terapia con pegfilgrastim (Neulasta®).
Biologico (agente antineoplastico): almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di un agente biologico. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio
Anticorpi monoclonali: dopo l'ultima dose di anticorpo monoclonale devono essere trascorse almeno 3 emivite dell'anticorpo. (cioè. Gemtuzumab = 36 giorni)
Immunoterapia: almeno 42 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di immunoterapia, ad es. vaccini tumorali.
Radioterapia (XRT): la XRT craniospinale è vietata durante la terapia del protocollo. Non è necessario alcun periodo di washout per le radiazioni somministrate a cloromi non CNS; Devono essere trascorsi ≥ 90 giorni in caso di precedente radioterapia total body o radiazione craniospinale.
Funzionalità renale ed epatica
I pazienti devono avere una funzionalità renale ed epatica adeguata come indicato dai seguenti valori di laboratorio:
- Il paziente deve avere una clearance della creatinina calcolata o una velocità di filtrazione glomerulare radioisotopica (VFG) maggiore o uguale a 70 ml/min/1,73 m2 O una creatinina sierica normale in base all'età/sesso.
- Bilirubina diretta < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età o normale, E alanina transaminasi (ALT) < 5 x ULN per età.
Funzionalità cardiaca adeguata Definita come: frazione di accorciamento maggiore o uguale al 27% mediante ecocardiogramma, OPPURE frazione di eiezione maggiore o uguale al 50% mediante angiogramma con radionuclide (MUGA).
Funzione riproduttiva
- Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo confermato entro 2 settimane prima dell'arruolamento.
- Le pazienti di sesso femminile con bambini devono accettare di non allattare i loro bambini durante questo studio.
- I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace approvato dallo sperimentatore durante lo studio e per un minimo di 6 mesi dopo il trattamento in studio.
I pazienti e/oi loro genitori o tutori legali devono essere in grado di comprendere la natura sperimentale, i potenziali rischi e i benefici dello studio. Tutti i pazienti e/o i loro genitori o tutori legali devono firmare un consenso informato scritto.
Criteri di esclusione:
I pazienti saranno esclusi se hanno un'allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci utilizzati nello studio.
I pazienti saranno esclusi se hanno un'infezione sistemica fungina, batterica, virale o di altro tipo che mostra segni / sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante gli antibiotici appropriati o altro trattamento. Il paziente deve essere privo di pressori e avere emocolture negative per 48 ore.
I pazienti saranno esclusi se esiste un piano per somministrare chemioterapia, radioterapia o immunoterapia non protocollata durante il periodo di studio.
I pazienti saranno esclusi se hanno una significativa malattia concomitante, malattia, disturbo psichiatrico o problema sociale che comprometterebbe la sicurezza del paziente o la conformità con il trattamento o le procedure del protocollo, interferirebbe con il consenso, la partecipazione allo studio, il follow-up o l'interpretazione dei risultati dello studio.
Sono esclusi i pazienti con sindrome di Down e sindromi da fragilità del DNA (come anemia di Fanconi, sindrome di Bloom).
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: TRATTAMENTO
- Assegnazione: NON_RANDOMIZZATO
- Modello interventistico: SINGOLO_GRUPPO
- Mascheramento: NESSUNO
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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SPERIMENTALE: Braccio antiriciclaggio
Partecipanti con leucemia mieloide acuta (AML) Intervento:
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Dose assegnata all'ingresso nello studio (75 mg/m2/giorno).
Somministrato per via sottocutanea, una volta al giorno nei giorni da 1 a 5, per un totale di 5 dosi.
Altri nomi:
30 mg/m2/dose, infusione endovenosa della durata di 30 minuti, una volta al giorno, nei giorni da 6 a 10, totale 5 dosi
Altri nomi:
Infusione endovenosa di 2000 mg/m2/dose nell'arco di 3 ore, a partire da 4 ore dopo l'inizio della somministrazione di fludarabina, una volta al giorno, nei giorni da 6 a 10, per un totale di 5 dosi.
Altri nomi:
Per via intratecale ai pazienti affetti da LMA il giorno 1 del corso 1 e 2.
Dosaggio ITT: Età (anni) - Dose Metotrexato (MTX), Idrocortisone (HC), Citarabina (ARAC):
Altri nomi:
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SPERIMENTALE: TUTTI Braccio
Pazienti con leucemia linfocitica acuta Intervento:
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Dose assegnata all'ingresso nello studio (75 mg/m2/giorno).
Somministrato per via sottocutanea, una volta al giorno nei giorni da 1 a 5, per un totale di 5 dosi.
Altri nomi:
30 mg/m2/dose, infusione endovenosa della durata di 30 minuti, una volta al giorno, nei giorni da 6 a 10, totale 5 dosi
Altri nomi:
Infusione endovenosa di 2000 mg/m2/dose nell'arco di 3 ore, a partire da 4 ore dopo l'inizio della somministrazione di fludarabina, una volta al giorno, nei giorni da 6 a 10, per un totale di 5 dosi.
Altri nomi:
Triplo dosaggio della terapia IT: Età (anni): Dose Metotrexato (MTX), Idrocortisone (HC), Citarabina (ARAC):
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Numero di partecipanti che hanno sperimentato una tossicità limitante la dose (DLT)
Lasso di tempo: Dal Giorno 1 al Giorno 42 (Ciclo 1)
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Valutare gli effetti collaterali della somministrazione di azacitidina prima e durante la chemioterapia utilizzando i farmaci standard fludarabina, citarabina, citarabina IT (pazienti con LMA) e metotrexato IT (pazienti con LLA)
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Dal Giorno 1 al Giorno 42 (Ciclo 1)
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Tasso di risposta alla malattia dopo il trattamento
Lasso di tempo: Tra i giorni 36-42 dei corsi 1 e 2
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La CR è definita come un midollo osseo con <5% di blasti per morfologia, nessuna evidenza di malattia extramidollare e recupero della conta periferica (ANC ≥ 1000/μl e conta piastrinica ≥ 100.000/μl).
La CR con recupero della conta incompleta (CRi) è stata definita come CR senza recupero di ANC e/o piastrine.
La risposta parziale (PR) è stata definita come la completa scomparsa dei blasti circolanti e una diminuzione di almeno il 50% dei blasti nel midollo osseo.
La malattia progressiva (PD) è stata definita come un aumento di almeno il 25% del numero assoluto di midollo osseo o di blasti circolanti, lo sviluppo di nuovi siti di malattia extramidollare o altre prove di laboratorio o cliniche di progressione della malattia.
Malattia stabile (SD) riferita a pazienti che non soddisfacevano i criteri per CR, CRi, PR o PD.
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Tra i giorni 36-42 dei corsi 1 e 2
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Cattedra di studio: Weili Sun, MD, PhD, Children's Hospital Los Angeles
Pubblicazioni e link utili
Collegamenti utili
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (EFFETTIVO)
Completamento primario (EFFETTIVO)
Completamento dello studio (EFFETTIVO)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (STIMA)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (EFFETTIVO)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Processi patologici
- Malattie del sistema immunitario
- Neoplasie per tipo istologico
- Neoplasie
- Malattie linfoproliferative
- Malattie linfatiche
- Disturbi immunoproliferativi
- Attributi della malattia
- Leucemia, linfoide
- Leucemia
- Leucemia, mieloide
- Leucemia, mieloide, acuta
- Leucemia-linfoma linfoblastico a cellule precursori
- Malattia acuta
- Effetti fisiologici delle droghe
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti antinfettivi
- Agenti antivirali
- Inibitori della sintesi degli acidi nucleici
- Inibitori enzimatici
- Agenti antireumatici
- Antimetaboliti, Antineoplastici
- Antimetaboliti
- Agenti antineoplastici
- Agenti immunosoppressivi
- Fattori immunologici
- Agenti dermatologici
- Agenti di controllo riproduttivo
- Agenti abortivi, non steroidei
- Agenti abortivi
- Antagonisti dell'acido folico
- Azacitidina
- Fludarabina
- Fludarabina fosfato
- Citarabina
- Metotrexato
Altri numeri di identificazione dello studio
- T2011-002
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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