Een fase I-studie van 5-Azacytidine in combinatie met chemotherapie voor kinderen met recidiverende of refractaire ALL of AML

Inclusiecriteria:

Patiënten moeten ≥ 1 en ≤ 21 jaar oud zijn.

Diagnose

1. Patiënten met AML moeten ≥5% blasten (volgens morfologie) in het beenmerg hebben.
2. Patiënten met ALL moeten een M2- of M3-beenmerg hebben (≥5% blasten volgens morfologie).
3. Patiënten kunnen een ziekte hebben in het centrale zenuwstelsel (CZS) of andere plaatsen van extramedullaire ziekte. Tijdens de protocoltherapie is geen schedelbestraling toegestaan.
4. Patiënten met secundaire AML komen in aanmerking.
5. Patiënten met het syndroom van Down en DNA-fragiliteitssyndromen (zoals Fanconi-anemie, Bloom-syndroom) zijn uitgesloten.

Karnofsky > 50% voor patiënten > 16 jaar en Lansky > 50% voor patiënten ≤ 16 jaar.

Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie voordat ze aan dit onderzoek beginnen.

Myelosuppressieve chemotherapie - de geschiktheidscriteria verschillen tussen fase I en expansiefase

1. Fase l

   • Elke patiënt met AML in 1e of grotere terugval, OF
   • Elke patiënt met ALL in 2e of grotere terugval, OF
   • Patiënten met AML of ALL kwamen niet in remissie na een eerste of grotere terugval, OF
   • Patiënten met AML of ALL kwamen na twee of meer inductiepogingen niet in remissie van de oorspronkelijke diagnose.
2. Uitbreidingsfase - is beperkt tot alleen AML-patiënten
3. Cytoreductie met hydroxyurea kan worden gestart en voortgezet tot 24 uur voorafgaand aan de start van azacytidine. Het wordt aanbevolen om hydroxyurea te gebruiken bij patiënten met significante leukocytose (WBC > 50.000/l) om het aantal blasten onder controle te houden voordat de systemische protocoltherapie wordt gestart.
4. Patiënten die terugvielen terwijl ze cytotoxische therapie kregen (waaronder AZA, decitabine of vorinostat) Er moeten ten minste 14 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de cytotoxische therapie.

Hematopoëtische stamceltransplantatie: patiënten die hun terugval hebben ervaren na een stamceltransplantatie komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze geen bewijs hebben van acute of chronische graft-versus-host-ziekte (GVHD) en ten minste 90 dagen post-transplantatie zijn op het moment van inschrijving.

Hematopoëtische groeifactoren: er moeten ten minste 7 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de behandeling met filgrastim of andere groeifactoren op het moment van inschrijving. Er moeten ten minste 14 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de behandeling met pegfilgrastim (Neulasta®).

Biologisch (antineoplastisch middel): Ten minste 7 dagen na de laatste dosis van een biologisch middel. Voor middelen waarvan bekend is dat bijwerkingen optreden na 7 dagen na toediening, moet deze periode worden verlengd tot na de tijd waarin bijwerkingen bekend zijn. De duur van deze pauze dient met de studievoorzitter te worden overlegd

Monoklonale antilichamen: Er moeten ten minste 3 halfwaardetijden van het antilichaam zijn verstreken na de laatste dosis monoklonaal antilichaam. (d.w.z. Gemtuzumab = 36 dagen)

Immunotherapie: Ten minste 42 dagen na voltooiing van elke vorm van immunotherapie, b.v. tumor vaccins.

Radiotherapie (XRT): Craniospinale XRT is verboden tijdens protocoltherapie. Er is geen uitwasperiode nodig voor straling die wordt gegeven aan niet-CZS-chloromen; Er moeten ≥ 90 dagen zijn verstreken bij voorafgaande bestraling van het gehele lichaam of craniospinale bestraling.

Nier- en leverfunctie

Patiënten moeten een adequate nier- en leverfunctie hebben, zoals blijkt uit de volgende laboratoriumwaarden:

• De patiënt moet een berekende creatinineklaring of radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) hebben die groter is dan of gelijk is aan 70 ml/min/1,73 m2 OF een normaal serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht.
• Direct bilirubine < 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd of normaal, EN alaninetransaminase (ALAT) < 5 x ULN voor leeftijd.

Adequate hartfunctie Gedefinieerd als: verkortingsfractie groter dan of gelijk aan 27% op echocardiogram, OF ejectiefractie groter dan of gelijk aan 50% op radionuclide-angiogram (MUGA).

reproductieve functie

• Bij vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moet een negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving worden bevestigd.
• Vrouwelijke patiënten met baby's moeten ermee instemmen hun baby's tijdens deze studie geen borstvoeding te geven.
• Mannelijke en vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken die door de onderzoeker is goedgekeurd tijdens het onderzoek en gedurende minimaal 6 maanden na de onderzoeksbehandeling.

Patiënten en/of hun ouders of wettelijke voogden moeten in staat zijn om de aard van het onderzoek, de mogelijke risico's en voordelen van het onderzoek te begrijpen. Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijke voogden moeten een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten worden uitgesloten als ze een bekende allergie hebben voor een van de geneesmiddelen die in het onderzoek worden gebruikt.

Patiënten worden uitgesloten als ze een systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie hebben die aanhoudende tekenen/symptomen vertoont die verband houden met de infectie zonder verbetering, ondanks geschikte antibiotica of andere behandelingen. De patiënt moet van de bloeddruk af zijn en 48 uur lang een negatieve bloedkweek hebben.

Patiënten zullen worden uitgesloten als er een plan is om niet-geprotocolleerde chemotherapie, bestralingstherapie of immunotherapie toe te dienen tijdens de onderzoeksperiode.

Patiënten worden uitgesloten als ze een significante gelijktijdige ziekte, ziekte, psychiatrische stoornis of sociale kwestie hebben die de veiligheid van de patiënt of de naleving van de protocolbehandeling of -procedures in gevaar kan brengen, toestemming, studiedeelname, follow-up of interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren.

Patiënten met het syndroom van Down en DNA-fragiliteitssyndromen (zoals Fanconi-anemie, Bloom-syndroom) zijn uitgesloten.