Un estudio de fase I de 5-azacitidina en combinación con quimioterapia para niños con LLA o LMA en recaída o resistente al tratamiento
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La creciente evidencia indica que la hipermetilación aberrante del ADN está asociada con el desarrollo de leucemia, la resistencia a los medicamentos y la recaída. Se ha demostrado que el pretratamiento de las células leucémicas con AZA o decitabina podría revertir parcialmente la metilación aberrante del ADN, restaurar la expresión del gen supresor de tumores importante para la apoptosis y sensibilizar a las células para que el agente citotóxico las mate posteriormente. Dado que la citarabina y la decitabina comparten los mismos mecanismos de resistencia, usamos AZA para probar el nuevo enfoque de "priming" epigenético. Este es un estudio clínico de fase I con fase de expansión, que usa un agente hipometilante, 5-azacitidina (AZA), en secuencia con quimioterapia para evaluar si el "cebado" epigenético puede revertir la metilación aberrante del ADN, superar la resistencia a los medicamentos y aumentar la respuesta en recaídas/refractarios. LMA.
El régimen de quimioterapia que se utilizará en este estudio es fludarabina y citarabina. Este régimen tiene una actividad sustancial en la leucemia y se ha utilizado ampliamente en el tratamiento de pacientes pediátricos con LMA y LLA en recaída/refractaria en las últimas décadas. En el estudio BFM AML recidivante 2001/01, el régimen de quimioterapia FLAG (fludarabina, citarabina y G-CSF) mostró una actividad significativa en la AML con una SG a 4 años de alrededor del 36 %. Dado que el uso de G-CSF junto con fludarabina/citarabina no mejoró la supervivencia general del paciente en un ensayo aleatorizado, en este estudio solo se usarán fludarabina y citarabina para disminuir la incidencia de complicaciones relacionadas con la leucocitosis. Este régimen es muy similar al régimen de quimioterapia propuesto para el próximo ensayo de AML recidivante dentro del Children's Oncology Group (COG). Si este ensayo demuestra ser seguro y activo, proporcionará la base y una transición sin problemas a ensayos clínicos de fase II a nivel nacional más grandes y estadísticos por parte del COG.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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New South Wales
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Randwick, New South Wales, Australia, 2031
- Sydney Children's Hospital
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Westmead, New South Wales, Australia, 2145
- Children's Hospital at Westmead
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British Columbia
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Vancouver, British Columbia, Canadá, V6H 3V4
- British Columbia Children's Hospital
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Quebec
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Montreal, Quebec, Canadá, H3T-1C5
- Sainte-Justine University Hospital Center
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90027
- Childrens Hospital Los Angeles
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San Francisco, California, Estados Unidos, 94143-0106
- UCSF School of Medicine
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, Estados Unidos, 20010
- Children's National Medical Center
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta, Emory University
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21287
- Johns Hopkins University
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02215
- Dana Farber
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Michigan
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Ann Arbor, Michigan, Estados Unidos, 48109-0914
- C.S. Mott Children's Hospital
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Minnesota
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Minneapolis, Minnesota, Estados Unidos, 55404-4597
- Childrens Hospital & Clinics of Minnesota
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Missouri
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Kansas City, Missouri, Estados Unidos, 64108
- Children's Mercy Hospitals and Clinics
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10032
- Children's Hospital New York-Presbyterian
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North Carolina
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Charlotte, North Carolina, Estados Unidos, 28203
- Levine Children's Hospital at Carolinas Medical Center
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Ohio
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Cleveland, Ohio, Estados Unidos, 44106
- Rainbow Babies & Children's Hospital
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Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43205
- Nationwide Childrens Hospital
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, Estados Unidos, 37232
- Vanderbilt Children's Hospital
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75235
- University of Texas at Southwestern
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Fort Worth, Texas, Estados Unidos, 76104
- Cook Children's Medical Center
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Estados Unidos, 84113
- Primary Children's Medical Center
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98105
- Seattle Children's Hospital
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
- Children's Hospital of Wisconsin
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
Los pacientes deben tener ≥ 1 y ≤ 21 años de edad.
Diagnóstico
- Los pacientes con AML deben tener ≥5 % de blastos (por morfología) en la médula ósea.
- Los pacientes con LLA deben tener una médula M2 o M3 (≥5 % de blastos por morfología).
- Los pacientes pueden tener enfermedad en el sistema nervioso central (SNC) u otros sitios de enfermedad extramedular. No se permite la irradiación craneal durante la terapia del protocolo.
- Los pacientes con AML secundaria son elegibles.
- Se excluyen los pacientes con síndrome de Down y síndromes de fragilidad del ADN (como la anemia de Fanconi, el síndrome de Bloom).
Karnofsky > 50% para pacientes > 16 años y Lansky > 50% para pacientes ≤ 16 años.
Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previa antes de ingresar a este estudio.
Quimioterapia mielosupresora: los criterios de elegibilidad son diferentes entre la fase I y la fase de expansión
Fase I
- Cualquier paciente con AML en 1ra o mayor recaída, O
- Cualquier paciente con LLA en segunda o más recaída, O
- Los pacientes con AML o ALL no lograron entrar en remisión después de la primera o más recaída, O
- Los pacientes con AML o ALL no lograron entrar en remisión desde el diagnóstico original después de dos o más ciclos de intentos de inducción.
- Fase de expansión: estará restringida solo a pacientes con AML
- La citorreducción con hidroxiurea se puede iniciar y continuar hasta 24 horas antes del inicio de la azacitidina. Se recomienda usar hidroxiurea en pacientes con leucocitosis significativa (WBC > 50,000/L) para controlar el recuento de blastos antes de iniciar la terapia de protocolo sistémico.
- Pacientes que recayeron mientras recibían terapia citotóxica (incluidos AZA, decitabina o vorinostat) Deben haber transcurrido al menos 14 días desde la finalización de la terapia citotóxica.
Trasplante de células madre hematopoyéticas: Los pacientes que han experimentado su recaída después de un trasplante de células madre son elegibles, siempre que no tengan evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) aguda o crónica y hayan pasado al menos 90 días después del trasplante en el momento de la inscripción.
Factores de crecimiento hematopoyético: deben haber pasado al menos 7 días desde la finalización de la terapia con filgrastim u otros factores de crecimiento en el momento de la inscripción. Deben haber pasado al menos 14 días desde la finalización de la terapia con pegfilgrastim (Neulasta®).
Biológico (agente antineoplásico): Al menos 7 días después de la última dosis de un agente biológico. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio.
Anticuerpos monoclonales: Deben haber transcurrido al menos 3 semividas del anticuerpo después de la última dosis de anticuerpo monoclonal. (es decir. Gemtuzumab = 36 días)
Inmunoterapia: al menos 42 días después de la finalización de cualquier tipo de inmunoterapia, p. vacunas contra tumores
Radioterapia (XRT): La XRT craneoespinal está prohibida durante la terapia de protocolo. No es necesario un período de lavado para la radiación administrada a cloromas que no pertenecen al SNC; Deben haber transcurrido ≥ 90 días si la radiación corporal total o la radiación craneoespinal fueron previas.
Función renal y hepática
Los pacientes deben tener funciones renales y hepáticas adecuadas según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio:
- El paciente debe tener un aclaramiento de creatinina calculado o una tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos mayor o igual a 70 ml/min/1,73 m2 O una creatinina sérica normal según la edad/sexo.
- Bilirrubina directa < 1,5 x límite superior normal (ULN) para la edad o normal, Y alanina transaminasa (ALT) < 5 x ULN para la edad.
Función cardíaca adecuada definida como: fracción de acortamiento mayor o igual al 27% por ecocardiograma, O fracción de eyección mayor o igual al 50% por angiograma con radionúclidos (MUGA).
Función reproductiva
- Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa confirmada dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción.
- Las pacientes con bebés deben aceptar no amamantar a sus bebés mientras participen en este estudio.
- Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz aprobado por el investigador durante el estudio y durante un mínimo de 6 meses después del tratamiento del estudio.
Los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben ser capaces de comprender la naturaleza de la investigación, los riesgos potenciales y los beneficios del estudio. Todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben firmar un consentimiento informado por escrito.
Criterio de exclusión:
Los pacientes serán excluidos si tienen una alergia conocida a cualquiera de los medicamentos utilizados en el estudio.
Los pacientes serán excluidos si tienen una infección sistémica fúngica, bacteriana, viral u otra que muestre signos/síntomas continuos relacionados con la infección sin mejoría a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento. El paciente debe estar sin presores y tener hemocultivos negativos durante 48 horas.
Los pacientes serán excluidos si existe un plan para administrar quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia fuera del protocolo durante el período del estudio.
Los pacientes serán excluidos si tienen una enfermedad, enfermedad, trastorno psiquiátrico o problema social concurrente significativo que podría comprometer la seguridad del paciente o el cumplimiento del tratamiento o los procedimientos del protocolo, interferir con el consentimiento, la participación en el estudio, el seguimiento o la interpretación de los resultados del estudio.
Se excluyen los pacientes con síndrome de Down y síndromes de fragilidad del ADN (como la anemia de Fanconi, el síndrome de Bloom).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: NO_ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Brazo AML
Participantes con leucemia mieloide aguda (AML) Intervención:
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Dosis asignada al ingreso al estudio (75 mg/m2/día).
Administrado por vía subcutánea, una vez al día en los días 1 a 5, para un total de 5 dosis.
Otros nombres:
30 mg/m2/dosis, infusión intravenosa durante 30 minutos, una vez al día, en los días 6 a 10, 5 dosis en total
Otros nombres:
Infusión intravenosa de 2000 mg/m2/dosis durante 3 horas, comenzando 4 horas después del comienzo de fludarabina, una vez al día, en los días 6 a 10, 5 dosis en total.
Otros nombres:
Intratecalmente para pacientes con AML el día 1 del curso 1 y 2.
Dosificación ITT: Edad (años) - Dosis Metotrexato (MTX), Hidrocortisona (HC), Citarabina (ARAC):
Otros nombres:
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EXPERIMENTAL: Armar TODO
Pacientes con leucemia linfocítica aguda Intervención:
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Dosis asignada al ingreso al estudio (75 mg/m2/día).
Administrado por vía subcutánea, una vez al día en los días 1 a 5, para un total de 5 dosis.
Otros nombres:
30 mg/m2/dosis, infusión intravenosa durante 30 minutos, una vez al día, en los días 6 a 10, 5 dosis en total
Otros nombres:
Infusión intravenosa de 2000 mg/m2/dosis durante 3 horas, comenzando 4 horas después del comienzo de fludarabina, una vez al día, en los días 6 a 10, 5 dosis en total.
Otros nombres:
Dosis de Terapia Triple IT: Edad (años): Dosis Metotrexato (MTX), Hidrocortisona (HC), Citarabina (ARAC):
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes que experimentaron una toxicidad limitante de dosis (DLT)
Periodo de tiempo: Del Día 1 al Día 42 (Ciclo 1)
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Evaluar los efectos secundarios de administrar azacitidina antes y durante la quimioterapia con los medicamentos estándar fludarabina, citarabina, citarabina IT (pacientes con AML) y metotrexato IT (pacientes con ALL)
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Del Día 1 al Día 42 (Ciclo 1)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Tasa de respuesta de la enfermedad después del tratamiento
Periodo de tiempo: Entre los Días 36-42 de los Cursos 1 y 2
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La CR se define como una médula ósea con < 5 % de blastos por morfología, sin evidencia de enfermedad extramedular y recuperación de los recuentos periféricos (RAN ≥ 1000/μl y recuento de plaquetas ≥ 100 000/μl).
RC con recuperación de recuento incompleta (CRi) se definió como RC sin recuperación de ANC y/o plaquetas.
La respuesta parcial (RP) se definió como la desaparición completa de los blastos circulantes y una disminución de al menos el 50 % de los blastos en la médula ósea.
La enfermedad progresiva (EP) se definió como un aumento de al menos el 25% en el número absoluto de médula ósea o blastos circulantes, desarrollo de nuevos sitios de enfermedad extramedular u otra evidencia clínica o de laboratorio de progresión de la enfermedad.
Enfermedad estable (SD) referida al paciente que no cumplía los criterios para RC, CRi, PR o PD.
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Entre los Días 36-42 de los Cursos 1 y 2
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Investigadores
- Silla de estudio: Weili Sun, MD, PhD, Children's Hospital Los Angeles
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (ACTUAL)
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ACTUAL)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ESTIMAR)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ACTUAL)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Trastornos linfoproliferativos
- Enfermedades linfáticas
- Trastornos inmunoproliferativos
- Atributos de la enfermedad
- Leucemia Linfoide
- Leucemia
- Leucemia Mieloide
- Leucemia Mieloide Aguda
- Leucemia-linfoma linfoblástico de células precursoras
- Enfermedad aguda
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes Antivirales
- Inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antirreumáticos
- Antimetabolitos, Antineoplásicos
- Antimetabolitos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Agentes dermatológicos
- Agentes de control reproductivo
- Agentes abortivos, no esteroideos
- Agentes abortivos
- Antagonistas del ácido fólico
- Azacitidina
- Fludarabina
- Fosfato de fludarabina
- Citarabina
- Metotrexato
Otros números de identificación del estudio
- T2011-002
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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