En fas I-studie av 5-azacytidin i kombination med kemoterapi för barn med återfall eller refraktär ALL eller AML

Inklusionskriterier:

Patienterna måste vara ≥ 1 och ≤ 21 år gamla.

Diagnos

1. Patienter med AML måste ha ≥5 % blaster (genom morfologi) i benmärgen.
2. Patienter med ALL måste ha en M2- eller M3-märg (≥5 % blaster enligt morfologi).
3. Patienter kan ha sjukdom i det centrala nervsystemet (CNS) eller andra platser för extramedullär sjukdom. Ingen kraniell bestrålning är tillåten under protokollbehandlingen.
4. Patienter med sekundär AML är berättigade.
5. Patienter med Downs syndrom och DNA-bräcklighetssyndrom (som Fanconi-anemi, Blooms syndrom) är uteslutna.

Karnofsky > 50 % för patienter > 16 år och Lansky > 50 % för patienter ≤ 16 år.

Patienter måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi, immunterapi eller strålbehandling innan de går in i denna studie.

Myelosuppressiv kemoterapi - behörighetskriterierna är olika mellan fas I och expansionsfas

1. Fas I

   • Alla patienter med AML i 1:a eller senare skov, ELLER
   • Alla patienter med ALL i 2:a eller större skov, ELLER
   • Patienter med AML eller ALL misslyckades med att gå i remission efter första eller större skov, ELLER
   • Patienter med AML eller ALL lyckades inte gå i remission från den ursprungliga diagnosen efter två eller flera induktionsförsök.
2. Expansionsfas - kommer endast att vara begränsad till AML-patienter
3. Cytoreduktion med hydroxiurea kan initieras och fortsätta i upp till 24 timmar före start av azacytidin. Det rekommenderas att använda hydroxiurea hos patienter med signifikant leukocytos (WBC > 50 000/L) för att kontrollera blastantal innan systemisk protokollbehandling påbörjas.
4. Patienter som fick återfall medan de får cellgiftsbehandling (inklusive AZA, decitabin eller vorinostat) Minst 14 dagar måste ha förflutit sedan den cytotoxiska behandlingen avslutades.

Hematopoetisk stamcellstransplantation: Patienter som har upplevt sitt återfall efter en stamcellstransplantation är berättigade, förutsatt att de inte har några tecken på akut eller kronisk Graft-versus-Host Disease (GVHD) och är minst 90 dagar efter transplantationen vid tidpunkten för inskrivning.

Hematopoetiska tillväxtfaktorer: Det måste ha gått minst 7 dagar sedan behandlingen med filgrastim eller andra tillväxtfaktorer avslutades vid tidpunkten för inskrivningen. Det måste ha gått minst 14 dagar sedan behandlingen med pegfilgrastim (Neulasta®) avslutades.

Biologiskt (antineoplastiskt medel): Minst 7 dagar efter den sista dosen av ett biologiskt medel. För läkemedel som har kända biverkningar som inträffar mer än 7 dagar efter administrering, måste denna period förlängas utöver den tid under vilken biverkningar är kända för att inträffa. Längden på detta intervall måste diskuteras med studieordföranden

Monoklonala antikroppar: Minst 3 halveringstider av antikroppen måste ha förflutit efter den sista dosen av monoklonal antikropp. (dvs. Gemtuzumab = 36 dagar)

Immunterapi: Minst 42 dagar efter avslutad någon typ av immunterapi, t.ex. tumörvacciner.

Strålbehandling (XRT): Kraniospinal XRT är förbjuden under protokollbehandling. Ingen uttvättningsperiod är nödvändig för strålning som ges till icke-CNS-kloromer; ≥ 90 dagar måste ha förflutit om tidigare total kroppsstrålning eller kraniospinalstrålning.

Njur- och leverfunktion

Patienterna måste ha adekvata njur- och leverfunktioner enligt följande laboratorievärden:

• Patienten måste ha en beräknad kreatininclearance eller radioisotop glomerulär filtrationshastighet (GFR) större än eller lika med 70 ml/min/1,73 m2 ELLER ett normalt serumkreatinin baserat på ålder/kön.
• Direkt bilirubin < 1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder eller normal, OCH alanintransaminas (ALT) < 5 x ULN för ålder.

Adekvat hjärtfunktion Definieras som: Förkortningsfraktion större än eller lika med 27 % med ekokardiogram, ELLER ejektionsfraktion större än eller lika med 50 % med radionuklidangiogram (MUGA).

Reproduktiv funktion

• Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest bekräftat inom 2 veckor före inskrivning.
• Kvinnliga patienter med spädbarn måste gå med på att inte amma sina spädbarn under denna studie.
• Manliga och kvinnliga patienter i fertil ålder måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod som godkänts av utredaren under studien och i minst 6 månader efter studiebehandlingen.

Patienter och/eller deras föräldrar eller vårdnadshavare måste vara kapabla att förstå undersökningens karaktär, potentiella risker och fördelar med studien. Alla patienter och/eller deras föräldrar eller vårdnadshavare måste underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

Patienter kommer att uteslutas om de har en känd allergi mot något av de läkemedel som används i studien.

Patienter kommer att uteslutas om de har en systemisk svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion som uppvisar pågående tecken/symtom relaterade till infektionen utan förbättring trots lämplig antibiotika eller annan behandling. Patienten måste vara ur pressor och ha negativa blododlingar i 48 timmar.

Patienter kommer att uteslutas om det finns en plan för att administrera icke-protokollbaserad kemoterapi, strålbehandling eller immunterapi under studieperioden.

Patienter kommer att exkluderas om de har betydande samtidig sjukdom, sjukdom, psykiatrisk störning eller sociala problem som skulle äventyra patientsäkerheten eller efterlevnaden av protokollbehandlingen eller procedurerna, störa samtycke, studiedeltagande, uppföljning eller tolkning av studieresultat.

Patienter med Downs syndrom och DNA-bräcklighetssyndrom (som Fanconi-anemi, Blooms syndrom) är uteslutna.