Um estudo de Fase I de 5-Azacitidina em combinação com quimioterapia para crianças com LLA recidivante ou refratária ou LMA

Critério de inclusão:

Os pacientes devem ter ≥ 1 e ≤ 21 anos de idade.

Diagnóstico

1. Pacientes com LMA devem ter ≥5% de blastos (por morfologia) na medula óssea.
2. Pacientes com LLA devem ter medula M2 ou M3 (≥5% de blastos por morfologia).
3. Os pacientes podem ter doença no sistema nervoso central (SNC) ou outros locais de doença extramedular. Nenhuma irradiação craniana é permitida durante a terapia do protocolo.
4. Pacientes com LMA secundária são elegíveis.
5. Pacientes com síndrome de Down e síndromes de fragilidade do DNA (como anemia de Fanconi, síndrome de Bloom) são excluídos.

Karnofsky > 50% para pacientes > 16 anos de idade e Lansky > 50% para pacientes ≤ 16 anos de idade.

Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores antes de entrarem neste estudo.

Quimioterapia mielossupressora - os critérios de elegibilidade são diferentes entre a fase I e a fase de expansão

1. Fase I

   • Qualquer paciente com LMA na 1ª ou maior recaída, OU
   • Qualquer paciente com LLA na 2ª ou maior recaída, OU
   • Pacientes com LMA ou LLA falharam em entrar em remissão após a primeira ou maior recaída, OU
   • Pacientes com LMA ou LLA não conseguiram entrar em remissão do diagnóstico original após dois ou mais cursos de tentativas de indução.
2. Fase de expansão - será restrita apenas a pacientes com LMA
3. A citorredução com hidroxiureia pode ser iniciada e continuada por até 24 horas antes do início da azacitidina. Recomenda-se o uso de hidroxiureia em pacientes com leucocitose significativa (WBC > 50.000/L) para controlar a contagem de blastos antes do início da terapia de protocolo sistêmico.
4. Pacientes que tiveram recaída enquanto estavam recebendo terapia citotóxica (incluindo AZA, decitabina ou vorinostat) Pelo menos 14 dias devem ter se passado desde o término da terapia citotóxica.

Transplante de células-tronco hematopoiéticas: pacientes que tiveram recaída após um transplante de células-tronco são elegíveis, desde que não apresentem evidência de Doença do Enxerto contra o Hospedeiro (GVHD) aguda ou crônica e estejam pelo menos 90 dias após o transplante no momento do transplante inscrição.

Fatores de crescimento hematopoiéticos: Deve ter se passado pelo menos 7 dias desde o término da terapia com filgrastim ou outros fatores de crescimento no momento da inscrição. Deve ter passado pelo menos 14 dias desde o término da terapia com pegfilgrastim (Neulasta®).

Biológico (agente antineoplásico): Pelo menos 7 dias após a última dose de um agente biológico. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo

Anticorpos monoclonais: Pelo menos 3 meias-vidas do anticorpo devem ter decorrido após a última dose de anticorpo monoclonal. (ou seja Gentuzumabe = 36 dias)

Imunoterapia: Pelo menos 42 dias após a conclusão de qualquer tipo de imunoterapia, por ex. vacinas contra tumores.

Radioterapia (XRT): A XRT cranioespinhal é proibida durante a terapia de protocolo. Nenhum período de washout é necessário para a radiação administrada a cloromas não pertencentes ao SNC; ≥ 90 dias devem ter decorrido se a radiação total do corpo anterior ou radiação cranioespinal.

Função renal e hepática

Os pacientes devem ter funções renais e hepáticas adequadas, conforme indicado pelos seguintes valores laboratoriais:

• O paciente deve ter uma depuração de creatinina calculada ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (TFG) maior ou igual a 70ml/min/1,73m2 OU uma creatinina sérica normal com base na idade/sexo.
• Bilirrubina direta < 1,5 x limite superior do normal (LSN) para a idade ou normal, E alanina transaminase (ALT) < 5 x LSN para a idade.

Função Cardíaca Adequada Definida como: Fração de encurtamento maior ou igual a 27% por ecocardiograma, OU fração de ejeção maior ou igual a 50% por angiografia com radionuclídeo (MUGA).

Função reprodutiva

• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo confirmado dentro de 2 semanas antes da inscrição.
• Pacientes do sexo feminino com bebês devem concordar em não amamentar seus bebês durante este estudo.
• Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz aprovado pelo investigador durante o estudo e por um período mínimo de 6 meses após o tratamento do estudo.

Os pacientes e/ou seus pais ou responsáveis ​​legais devem ser capazes de compreender a natureza investigativa, os riscos potenciais e os benefícios do estudo. Todos os pacientes e/ou seus pais ou responsáveis ​​legais devem assinar um consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

Os pacientes serão excluídos se tiverem alergia conhecida a qualquer um dos medicamentos usados ​​no estudo.

Os pacientes serão excluídos se tiverem uma infecção sistêmica fúngica, bacteriana, viral ou outra que esteja exibindo sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora apesar dos antibióticos apropriados ou outro tratamento. O paciente precisa estar sem pressores e ter hemoculturas negativas por 48 horas.

Os pacientes serão excluídos se houver um plano para administrar quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia não protocolares durante o período do estudo.

Os pacientes serão excluídos se tiverem doença concomitante significativa, doença, distúrbio psiquiátrico ou problema social que comprometa a segurança do paciente ou a adesão ao protocolo de tratamento ou procedimentos, interfira no consentimento, na participação no estudo, no acompanhamento ou na interpretação dos resultados do estudo.

Pacientes com síndrome de Down e síndromes de fragilidade do DNA (como anemia de Fanconi, síndrome de Bloom) são excluídos.