Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

En fase I-studie av 5-azacytidin i kombinasjon med kjemoterapi for barn med tilbakefall eller refraktær ALL eller AML

14. mai 2021 oppdatert av: Therapeutic Advances in Childhood Leukemia Consortium
Dette er en fase I-studie med en betinget kohortutvidelsesfase for å evaluere gjennomførbarheten av, og for å innhente foreløpige effektdata om, forbehandling med Azacytidin (AZA) i 5 dager etterfulgt av fludarabin/cytarabin-kjemoterapiregime ved pediatrisk akutt myeloisk leukemi (AML) og pasienter med akutt lymfatisk leukemi (ALL) som er refraktære overfor primærbehandling eller som har fått tilbakefall.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Økende bevis tyder på at avvikende DNA-hypermetylering er assosiert med utvikling av leukemi, medikamentresistens og tilbakefall. Det er vist at forbehandling av leukemiceller med AZA eller decitabin delvis kan reversere den avvikende DNA-metyleringen, gjenopprette ekspresjonen av tumorsuppressorgenet som er viktig for apoptose, og sensibilisere celler for påfølgende drap med cytotoksisk middel. Siden cytarabin og decitabin deler de samme resistensmekanismene, bruker vi AZA for å teste den nye epigenetiske "priming"-tilnærmingen. Dette er en fase I klinisk studie med ekspansjonsfase, ved bruk av hypometyleringsmiddel, 5-azacytidin (AZA), i sekvens med kjemoterapi for å evaluere om epigenetisk "priming" kan reversere avvikende DNA-metylering, overvinne medikamentresistens og øke responsen ved residiv/refraktær. AML.

Kjemoterapiregimet som skal brukes i denne studien er fludarabin og cytarabin. Dette regimet har betydelig aktivitet ved leukemi og har blitt mye brukt i behandling av pediatriske pasienter med tilbakefall/refraktær AML og ALL i løpet av de siste tiårene. I BFM residiverende AML 2001/01 studie, viste FLAG (fludarabin, cytarabin og G-CSF) kjemoterapiregime signifikant aktivitet i AML med 4 års OS rundt 36 %. Siden bruk av G-CSF i forbindelse med fludarabin/cytarabin ikke forbedret pasientens totale overlevelse i en randomisert studie, vil kun fludarabin og cytarabin bli brukt i denne studien for å redusere forekomsten av leukocytoserelaterte komplikasjoner. Dette regimet er svært likt kjemoterapiregimet som er foreslått for den neste tilbakefallende AML-studien i Children's Oncology Group (COG). Hvis denne studien viser seg å være trygg og aktiv, vil den gi grunnlaget og smidig overgang til større statistisk drevne landsomfattende fase II kliniske studier av COG.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

15

Fase

  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Australia
    • New South Wales
      • Randwick, New South Wales, Australia, 2031
        • Sydney Children's Hospital
      • Westmead, New South Wales, Australia, 2145
        • Children's Hospital at Westmead
  • Canada
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Canada, V6H 3V4
        • British Columbia Children's Hospital
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Canada, H3T-1C5
        • Sainte-Justine University Hospital Center
  • Forente stater
    • California
      • Los Angeles, California, Forente stater, 90027
        • Childrens Hospital Los Angeles
      • San Francisco, California, Forente stater, 94143-0106
        • UCSF School of Medicine
    • District of Columbia
      • Washington, District of Columbia, Forente stater, 20010
        • Children's National Medical Center
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Forente stater, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta, Emory University
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Forente stater, 21287
        • Johns Hopkins University
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Forente stater, 02215
        • Dana Farber
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Forente stater, 48109-0914
        • C.S. Mott Children's Hospital
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Forente stater, 55404-4597
        • Childrens Hospital & Clinics of Minnesota
    • Missouri
      • Kansas City, Missouri, Forente stater, 64108
        • Children's Mercy Hospitals and Clinics
    • New York
      • New York, New York, Forente stater, 10032
        • Children's Hospital New York-Presbyterian
    • North Carolina
      • Charlotte, North Carolina, Forente stater, 28203
        • Levine Children's Hospital at Carolinas Medical Center
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Forente stater, 44106
        • Rainbow Babies & Children's Hospital
      • Columbus, Ohio, Forente stater, 43205
        • Nationwide Childrens Hospital
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Forente stater, 37232
        • Vanderbilt Children's Hospital
    • Texas
      • Dallas, Texas, Forente stater, 75235
        • University of Texas at Southwestern
      • Fort Worth, Texas, Forente stater, 76104
        • Cook Children's Medical Center
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Forente stater, 84113
        • Primary Children's Medical Center
    • Washington
      • Seattle, Washington, Forente stater, 98105
        • Seattle Children's Hospital
    • Wisconsin
      • Milwaukee, Wisconsin, Forente stater, 53226
        • Children's Hospital of Wisconsin

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

1 år til 21 år (VOKSEN, BARN)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

Pasienter må være ≥ 1 og ≤ 21 år.

Diagnose

  1. Pasienter med AML må ha ≥5 % blaster (etter morfologi) i benmargen.
  2. Pasienter med ALL må ha en M2 eller M3 marg (≥5 % blaster etter morfologi).
  3. Pasienter kan ha sykdom i sentralnervesystemet (CNS) eller andre steder med ekstramedullær sykdom. Ingen kraniell bestråling er tillatt under protokollbehandlingen.
  4. Pasienter med sekundær AML er kvalifisert.
  5. Pasienter med Downs syndrom og DNA-skjørhetssyndrom (som Fanconi-anemi, Bloom-syndrom) er ekskludert.

Karnofsky > 50 % for pasienter > 16 år og Lansky > 50 % for pasienter ≤ 16 år.

Pasienter må ha kommet seg fullstendig etter de akutte toksiske effektene av all tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før de går inn i denne studien.

Myelosuppressiv kjemoterapi - valgbarhetskriteriene er forskjellige mellom fase I og ekspansjonsfase

  1. Fase I

    • Enhver pasient med AML i 1. eller større tilbakefall, ELLER
    • Enhver pasient med ALL i 2. eller større tilbakefall, ELLER
    • Pasienter med AML eller ALL klarte ikke å gå i remisjon etter første eller større tilbakefall, ELLER
    • Pasienter med AML eller ALL klarte ikke å gå i remisjon fra opprinnelig diagnose etter to eller flere kurer med induksjonsforsøk.
  2. Ekspansjonsfase - vil være begrenset til kun AML-pasienter
  3. Cytoreduksjon med hydroksyurea kan initieres og fortsette i opptil 24 timer før oppstart av azacytidin. Det anbefales å bruke hydroksyurea hos pasienter med signifikant leukocytose (WBC > 50 000/L) for å kontrollere blasttellingen før oppstart av systemisk protokollbehandling.
  4. Pasienter som fikk tilbakefall mens de fikk cytotoksisk behandling (inkludert AZA, decitabin eller vorinostat) Det må ha gått minst 14 dager siden fullført cellegiftbehandling.

Hematopoetisk stamcelletransplantasjon: Pasienter som har opplevd tilbakefall etter en stamcelletransplantasjon er kvalifisert, forutsatt at de ikke har tegn på akutt eller kronisk graft-versus-host-sykdom (GVHD) og er minst 90 dager etter transplantasjon på tidspunktet for registrering.

Hematopoietiske vekstfaktorer: Det må ha gått minst 7 dager siden avsluttet behandling med filgrastim eller andre vekstfaktorer på tidspunktet for registrering. Det må ha gått minst 14 dager siden avsluttet behandling med pegfilgrastim (Neulasta®).

Biologisk (anti-neoplastisk middel): Minst 7 dager etter siste dose av et biologisk middel. For legemidler som har kjente bivirkninger som oppstår utover 7 dager etter administrering, må denne perioden forlenges utover tiden det er kjent at bivirkninger oppstår. Varigheten av dette intervallet må diskuteres med studieleder

Monoklonale antistoffer: Minst 3 halveringstider av antistoffet må ha gått etter siste dose monoklonalt antistoff. (dvs. Gemtuzumab = 36 dager)

Immunterapi: Minst 42 dager etter fullføring av enhver type immunterapi, f.eks. svulstvaksiner.

Strålebehandling (XRT): Kraniospinal XRT er forbudt under protokollbehandling. Ingen utvaskingsperiode er nødvendig for stråling gitt til ikke-CNS-kloromer; ≥ 90 dager må ha gått hvis tidligere total kroppsstråling eller kraniospinal stråling.

Nyre- og leverfunksjon

Pasienter må ha tilstrekkelige nyre- og leverfunksjoner som indikert av følgende laboratorieverdier:

  • Pasienten må ha en beregnet kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) større enn eller lik 70ml/min/1,73m2 ELLER et normalt serumkreatinin basert på alder/kjønn.
  • Direkte bilirubin < 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder eller normal, OG alanintransaminase (ALT) < 5 x ULN for alder.

Tilstrekkelig hjertefunksjon Definert som: Forkortende fraksjon større enn eller lik 27 % ved ekkokardiogram, ELLER ejeksjonsfraksjon større enn eller lik 50 % ved radionuklidangiogram (MUGA).

Reproduktiv funksjon

  • Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest bekreftet innen 2 uker før registrering.
  • Kvinnelige pasienter med spedbarn må godta å ikke amme sine spedbarn mens de er på denne studien.
  • Mannlige og kvinnelige pasienter i fertil alder må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode godkjent av utrederen under studien og i minimum 6 måneder etter studiebehandlingen.

Pasienter og/eller deres foreldre eller foresatte må være i stand til å forstå undersøkelsens natur, potensielle risikoer og fordeler ved studien. Alle pasienter og/eller deres foreldre eller foresatte må signere et skriftlig informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter vil bli ekskludert dersom de har en kjent allergi mot noen av legemidlene som ble brukt i studien.

Pasienter vil bli ekskludert dersom de har en systemisk sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som viser pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen uten bedring til tross for passende antibiotika eller annen behandling. Pasienten må være av trykk og ha negative blodkulturer i 48 timer.

Pasienter vil bli ekskludert hvis det er en plan om å administrere ikke-protokollbasert kjemoterapi, strålebehandling eller immunterapi i løpet av studieperioden.

Pasienter vil bli ekskludert hvis de har betydelig samtidig sykdom, sykdom, psykiatrisk lidelse eller sosialt problem som ville kompromittere pasientsikkerhet eller overholdelse av protokollbehandlingen eller prosedyrene, forstyrre samtykke, studiedeltakelse, oppfølging eller tolkning av studieresultater.

Pasienter med Downs syndrom og DNA-skjørhetssyndrom (som Fanconi-anemi, Bloom-syndrom) er ekskludert.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: BEHANDLING
  • Tildeling: IKKE_RANDOMIZED
  • Intervensjonsmodell: SINGLE_GROUP
  • Masking: INGEN

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
EKSPERIMENTELL: AML-arm

Deltakere med akutt myeloid leukemi (AML)

Innblanding:

  • Azacytidin (dosenivå 1 @ 75 mg/m2/dag)
  • Fludarabin 30 mg/m2/dose
  • Cytarabin 2000 mg/m2/dose
  • Intratekal (IT) Cytarabin
Legemiddel: Azacytidin
Dose tilordnet ved studiestart (75 mg/m2/dag). Gis subkutant en gang daglig på dag 1 til 5, totalt 5 doser.
Andre navn:
  • Vidaza
  • 5 Azacytidin
Legemiddel: Fludarabin
30 mg/m2/dose, intravenøs infusjon over 30 minutter, en gang daglig, på dag 6 til 10, totalt 5 doser
Andre navn:
  • Fludara
  • Oforta
  • fludarabin fosfat
  • 2-fluor-ara-AMP
Legemiddel: Cytarabin
2000 mg/m2/dose intravenøs infusjon over 3 timer, med start 4 timer etter begynnelsen av fludarabin, én gang daglig, på dag 6 til 10, totalt 5 doser.
Andre navn:
  • Ara-C
  • Arabinosylcytosin
  • Cytosar-U
  • cytosin arabinosid
Legemiddel: Intratekal (IT) Cytarabin

Intratekalt til AML-pasienter på dag 1 av kurs 1 og 2.

  • Utelat på dag 1 av kurs 1 dersom pasienten fikk IT-behandling innen 7 dager før studieopptak
  • IT-behandling kan gis i løpet av slutten av kurs 1 sykdomsevaluering og gjentas hver 7. dag
  • For pasienter med CNS-sykdom kan IT-cytarabin gis ukentlig inntil CSF er klar. To ekstra doser IT-cytarabin bør gis ukentlig etter den første CSF-clearingen. Det er tillatt å gå over til intratekal trippelterapi (ITT) dersom vedvarende blaster er tilstede i CSF basert på behandlende leges kliniske vurdering. Cytarabindose definert av alder:
  • 30 mg for pasienter i alderen 1-1,99
  • 50 mg for pasienter i alderen 2-2,99
  • 70 mg for pasienter >3 år

ITT-dosering:

Alder (år) - Dose Metotreksat (MTX), Hydrokortison (HC), Cytarabin (ARAC):

  1. - 1,99 MTX: 8 mg, HC: 15 mg, ARAC: 30 mg

  2. - 2,99 MTX: 10 mg, HC: 25 mg, ARAC: 50 mg

    • 3 - MTX: 12 mg, HC: 35 mg, ARAC: 70 mg
Andre navn:
  • (Se Cytarabin)
EKSPERIMENTELL: ALL Arm

Pasienter med akutt lymfatisk leukemi

Innblanding:

  • Azacytidin (dosenivå 1 @ 75 mg/m2/dag)
  • Fludarabin 30 mg/m2/dose
  • Cytarabin 2000 mg/m2/dose
  • Intratekal metotreksat (IT MTX)
Legemiddel: Azacytidin
Dose tilordnet ved studiestart (75 mg/m2/dag). Gis subkutant en gang daglig på dag 1 til 5, totalt 5 doser.
Andre navn:
  • Vidaza
  • 5 Azacytidin
Legemiddel: Fludarabin
30 mg/m2/dose, intravenøs infusjon over 30 minutter, en gang daglig, på dag 6 til 10, totalt 5 doser
Andre navn:
  • Fludara
  • Oforta
  • fludarabin fosfat
  • 2-fluor-ara-AMP
Legemiddel: Cytarabin
2000 mg/m2/dose intravenøs infusjon over 3 timer, med start 4 timer etter begynnelsen av fludarabin, én gang daglig, på dag 6 til 10, totalt 5 doser.
Andre navn:
  • Ara-C
  • Arabinosylcytosin
  • Cytosar-U
  • cytosin arabinosid
Legemiddel: Intratekal metotreksat (IT MTX)
  • Intratekalt til pasienter med ALL på dag 1 kurs 1 og 2.
  • Utelat IT MTX på dag 1 av kurs 1 hvis pasienten mottok IT-behandling innen 7 dager før studieregistrering
  • IT-behandling kan gis i løpet av slutten av kurs 1 sykdomsevaluering og gjentas hver 7. dag
  • For pasienter med CNS 2 eller 3 sykdom kan IT MTX gis ukentlig inntil CSF er klar. To ekstra doser IT MTX bør gis ukentlig etter den første clearing av CSF. Det er tillatt å endre til ITT hvis det er vedvarende eksplosjoner i CSF. Metotreksatdose definert av alder
  • 8 mg for pasienter i alderen 1-1,99
  • 10 mg for pasienter i alderen 2-2,99
  • 12 mg for pasienter 3-8,99 år
  • 15 mg for pasienter >9 år

Trippel IT-terapidosering:

Alder (år): Dose Metotreksat (MTX), Hydrokortison (HC), Cytarabin (ARAC):

  1. - 1,99 MTX: 8 mg, HC: 8 mg, ARAC: 16 mg
  2. - 2,99 MTX: 10 mg, HC: 10 mg, ARAC: 20 mg

  3. - 8,99 MTX: 12 mg, HC: 12 mg, ARAC: 24 mg

    • 9 MTX: 15 mg, HC: 15 mg, ARAC: 30 mg
Andre navn:
  • Amethopterin
  • Reumatrex
  • Trexall
  • Otrexup
  • Rasuvo
  • Metotreksat natrium

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Antall deltakere som opplevde en dosebegrensende toksisitet (DLT)
Tidsramme: Fra dag 1 til dag 42 (syklus 1)
For å evaluere bivirkningene ved å gi Azacytidin før og under kjemoterapi ved bruk av standardmedisinene Fludarabin, Cytarabin, IT Cytarabin (AML-pasienter) og IT-metotreksat (ALL-pasienter)
Fra dag 1 til dag 42 (syklus 1)

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Sykdomsresponsrate etter behandling
Tidsramme: Mellom dag 36-42 av kurs 1 og 2
CR er definert som en benmarg med < 5 % blast etter morfologi, ingen tegn på ekstramedullær sykdom og gjenoppretting av perifert antall (ANC ≥ 1000/μl og blodplateantall ≥ 100 000/μl). CR med ufullstendig tellingsgjenoppretting (CRi) ble definert som CR uten utvinning av ANC og/eller blodplater. Partiell respons (PR) ble definert som fullstendig forsvinning av sirkulerende blaster og en reduksjon på minst 50 % av blaster i benmargen. Progressiv sykdom (PD) ble definert som en økning på minst 25 % i det absolutte antallet benmarg eller sirkulerende eksplosjoner, utvikling av nye steder for ekstramedullær sykdom eller andre laboratorie- eller kliniske bevis på sykdomsprogresjon. Stabil sykdom (SD) refererte til pasient som ikke tilfredsstilte kriteriene for verken CR, CRi, PR eller PD.
Mellom dag 36-42 av kurs 1 og 2

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Therapeutic Advances in Childhood Leukemia Consortium

Samarbeidspartnere

Gateway for Cancer Research

Etterforskere

  • Studiestol: Weili Sun, MD, PhD, Children's Hospital Los Angeles

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Hjelpsomme linker

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (FAKTISKE)

22. mai 2013

Primær fullføring (FAKTISKE)

28. juli 2014

Studiet fullført (FAKTISKE)

28. juli 2014

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

21. mai 2013

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

22. mai 2013

Først lagt ut (ANSLAG)

23. mai 2013

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (FAKTISKE)

9. juni 2021

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

14. mai 2021

Sist bekreftet

1. mai 2021

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • T2011-002

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere