Un essai contrôlé randomisé sur l'efficacité du traitement par alternance de fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) chez des patients atteints d'hépatite B chronique présentant une réponse incomplète à l'entécavir
Actuellement, cinq analogues nucléos(t)idiques sont approuvés pour le traitement de l'hépatite B chronique, à savoir la lamivudine, l'adéfovir dipivoxil, la telbivudine, l'entécavir (ETV) et le fumarate de ténofovir disoproxil (TDF). L'ETV et le TDF sont recommandés comme traitement de première intention par toutes les directives régionales en raison de leur pouvoir antiviral élevé et de leur faible risque d'induire une résistance.
La monothérapie ETV pour l'infection chronique par le VHB est très efficace chez les patients AgHBe positifs et négatifs naïfs de traitement. La probabilité cumulée de suppression virologique maintenue avec un ADN du VHB indétectable aux années 1, 2 et 3 était de 76,5 %, 83,0 % et 88,3 %, respectivement.
Le TDF est un autre traitement antiviral puissant pour l'hépatite B chronique. Jusqu'à 72 % et 87 % des patients AgHBe positifs et négatifs ont atteint un ADN du VHB indétectable à la semaine 144 de la monothérapie par le TDF. Il est également efficace chez les patients ayant déjà été exposés à d'autres analogues de nucléotide. Des études antérieures ont démontré que le TDF peut être utilisé comme traitement de secours efficace chez les patients traités à la lamivudine ou à l'adéfovir présentant une réponse virologique incomplète.
Cependant, le traitement optimal pour les patients présentant une réponse sous-optimale à l'ETV est incertain. Dans ce contexte, nous allons mener un essai contrôlé randomisé pour évaluer l'efficacité de la thérapie de commutation TDF chez les patients présentant une réponse virologique incomplète au traitement ETV.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) touche environ 400 millions de personnes dans le monde, et les trois quarts d'entre elles sont originaires de la région Asie-Pacifique [1-3]. Le traitement par analogues nucléos(t)idiques peut supprimer la réplication virale, retarder les complications cirrhotiques et réduire le risque de carcinome hépatocellulaire (CHC) [4-5].
Actuellement, cinq analogues nucléos(t)idiques sont approuvés pour le traitement de l'hépatite B chronique, à savoir la lamivudine, l'adéfovir dipivoxil, la telbivudine, l'entécavir (ETV) et le fumarate de ténofovir disoproxil (TDF). L'ETV et le TDF sont recommandés comme traitement de première ligne par toutes les directives régionales en raison de leur pouvoir antiviral élevé et de leur faible risque d'induire une résistance [6-8].
La monothérapie ETV pour l'infection chronique par le VHB est très efficace chez les patients AgHBe positifs et négatifs naïfs de traitement [9-10]. La probabilité cumulée de suppression virologique maintenue avec un ADN du VHB indétectable à 1, 2 et 3 ans était respectivement de 76,5 %, 83,0 % et 88,3 % [11].
Le TDF est un autre traitement antiviral puissant de l'hépatite B chronique. Jusqu'à 72 % et 87 % des patients AgHBe positifs et négatifs ont atteint un ADN du VHB indétectable à la semaine 144 de la monothérapie par le TDF [12]. Il est également efficace chez les patients ayant déjà été exposés à d'autres analogues de nucléotide. Des études antérieures ont démontré que le TDF peut être utilisé comme traitement de secours efficace chez les patients traités par la lamivudine ou l'adéfovir présentant une réponse virologique incomplète [13-14].
L'importance d'une suppression virale complète doit être soulignée. Chez les patients naïfs de traitement, il existe une corrélation positive entre le niveau d'ADN du VHB et le risque de développer une cirrhose et un CHC [15-17]. Dans un rapport récent sur 372 patients traités par ETV, la suppression de l'ADN du VHB à moins de 2000 UI/ml était associée à un risque plus faible de progression de la maladie chez les personnes atteintes de cirrhose au départ [18]. Par conséquent, la suppression de l'ADN du VHB à un niveau indétectable devrait être la cible du traitement, en particulier chez les patients atteints de cirrhose établie qui sont les plus à risque de CHC.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Hong Kong, Hong Kong
- Prince of Wales Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- 18 ans ou plus
- Antigène de surface de l'hépatite B positif depuis au moins 6 mois
- Sous ETV en monothérapie comme traitement anti-viral depuis au moins 52 semaines
- ADN du VHB (> 20 UI/ml) à la semaine 52 ou plus du traitement ETV
- Consentement éclairé écrit obtenu
Critère d'exclusion:
- Utilisation concomitante d'autres traitements antiviraux (y compris les analogues nucléos(t)idiques oraux, l'interféron ou l'interféron pégylé) pour l'hépatite B chronique.
- Utilisation simultanée de stéroïdes ou d'agents immunosuppresseurs pendant plus de deux semaines consécutives
- Co-infection par le virus de l'hépatite C (VHC) ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
- Caractéristiques évocatrices de maladies hépatiques chroniques concomitantes : titre positif d'anticorps antinucléaires (ANA) supérieur à 1/160, anticorps anti-mitochondrial (AMA) positif, anticorps anti-muscle lisse (SMA), profil anormal de la céruloplasmine sérique ou du fer, ou caractéristiques histologiques de la maladie hépatique chronique alternative
- Grossesse ou allaitement.
- Incapacité ou refus de donner un consentement éclairé ou de se conformer aux exigences de l'étude.
- Antécédents d'autres preuves de maladie grave ou de toute autre condition qui rendrait le patient, de l'avis de l'investigateur, inapte à l'étude.
- Patients présentant une insuffisance rénale significative au départ avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min ou sous dialyse pour une insuffisance rénale terminale.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Entécavir
Entécavir 0,5 mg QD pendant 48 semaines
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Comparateur actif: fumarate de ténofovir disoproxil
fumarate de ténofovir disoproxil 300mg QD pendant 48 semaines
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Réponse virologique maintenue
Délai: 48 semaines
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ADN du VHB indétectable par test PCR
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48 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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ADN du VHB indétectable aux semaines 24 et 48
Délai: Aux semaines 24 et 48
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Aux semaines 24 et 48
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Substitutions d'acides aminés ou résistance aux médicaments
Délai: À la semaine 48
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À la semaine 48
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ALT, RFT et profil osseux normaux
Délai: Aux semaines 24 et 48
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Aux semaines 24 et 48
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Nombre d'événements indésirables ou d'événements indésirables graves
Délai: À la semaine 48
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Un événement indésirable est tout événement médical indésirable survenant chez le sujet au cours de la période d'essai, qu'il soit lié ou non au médicament à l'étude. Un événement indésirable grave est un événement indésirable qui entraîne l'un des résultats suivants :
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À la semaine 48
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Publications générales
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- Berg T, Marcellin P, Zoulim F, Moller B, Trinh H, Chan S, Suarez E, Lavocat F, Snow-Lampart A, Frederick D, Sorbel J, Borroto-Esoda K, Oldach D, Rousseau F. Tenofovir is effective alone or with emtricitabine in adefovir-treated patients with chronic-hepatitis B virus infection. Gastroenterology. 2010 Oct;139(4):1207-17. doi: 10.1053/j.gastro.2010.06.053. Epub 2010 Jun 20.
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- Gish RG, Lok AS, Chang TT, de Man RA, Gadano A, Sollano J, Han KH, Chao YC, Lee SD, Harris M, Yang J, Colonno R, Brett-Smith H. Entecavir therapy for up to 96 weeks in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology. 2007 Nov;133(5):1437-44. doi: 10.1053/j.gastro.2007.08.025. Epub 2007 Aug 14.
- Wong GL, Wong VW, Chan HY, Tse PC, Wong J, Chim AM, Yiu KK, Chu SH, Chan HL. Undetectable HBV DNA at month 12 of entecavir treatment predicts maintained viral suppression and HBeAg-seroconversion in chronic hepatitis B patients at 3 years. Aliment Pharmacol Ther. 2012 Jun;35(11):1326-35. doi: 10.1111/j.1365-2036.2012.05098.x. Epub 2012 Apr 16.
- Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, Gane E, De Man RA, Krastev Z, Germanidis G, Lee SS, Flisiak R, Kaita K, Manns M, Kotzev I, Tchernev K, Buggisch P, Weilert F, Kurdas OO, Shiffman ML, Trinh H, Gurel S, Snow-Lampart A, Borroto-Esoda K, Mondou E, Anderson J, Sorbel J, Rousseau F. Three-year efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate treatment for chronic hepatitis B. Gastroenterology. 2011 Jan;140(1):132-43. doi: 10.1053/j.gastro.2010.10.011. Epub 2010 Oct 16.
- Patterson SJ, George J, Strasser SI, Lee AU, Sievert W, Nicoll AJ, Desmond PV, Roberts SK, Locarnini S, Bowden S, Angus PW. Tenofovir disoproxil fumarate rescue therapy following failure of both lamivudine and adefovir dipivoxil in chronic hepatitis B. Gut. 2011 Feb;60(2):247-54. doi: 10.1136/gut.2010.223206. Epub 2010 Oct 29.
- Chen CJ, Iloeje UH, Yang HI. Long-term outcomes in hepatitis B: the REVEAL-HBV study. Clin Liver Dis. 2007 Nov;11(4):797-816, viii. doi: 10.1016/j.cld.2007.08.005.
- Zoutendijk R, Reijnders JG, Zoulim F, Brown A, Mutimer DJ, Deterding K, Hofmann WP, Petersen J, Fasano M, Buti M, Berg T, Hansen BE, Sonneveld MJ, Wedemeyer H, Janssen HL; VIRGIL Surveillance Study Group. Virological response to entecavir is associated with a better clinical outcome in chronic hepatitis B patients with cirrhosis. Gut. 2013 May;62(5):760-5. doi: 10.1136/gutjnl-2012-302024. Epub 2012 Apr 5.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- TDF-ETV-RCT studyA
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