Réseaux cérébraux et susceptibilité à la dépendance

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Les critères d'inclusion sont les suivants :

1. Les participants doivent être âgés de 18 à 55 ans. Justification : De nombreux processus neuronaux changent avec l'âge, y compris les attributs et les interactions entre les trois réseaux cérébraux évalués dans l'étude. De plus, le risque d'anomalies médicales difficiles à détecter telles que les infarctus cérébraux silencieux augmente avec l'âge. Outil(s) d'évaluation : permis de conduire, certificat de naissance ou autres pièces d'identité émises par le gouvernement.
2. Les participants doivent être droitiers. Justification : Certains des processus neuronaux évalués dans ce protocole peuvent être latéralisés dans le cerveau. Afin de réduire les écarts potentiels, les participants devront être droitiers. Outil(s) d'évaluation : Edinburgh Handedness Inventory.
3. Les participants doivent être en bonne santé. Justification : De nombreuses maladies peuvent altérer les signaux IRMf ainsi que le fonctionnement neuronal. Outil(s) d'évaluation : les participants fourniront un bref historique de santé lors du dépistage par téléphone, et subiront un historique médical et un examen physique avec un clinicien de l'IRP.
4. Les participants doivent être exempts de dépendance à une substance à vie et sans toxicomanie au cours des 2 dernières années, pour toute substance, y compris la nicotine, l'alcool, les médicaments sur ordonnance et les drogues illicites, selon les critères de diagnostic du DSM-IV. En ce qui concerne l'usage du tabac, les participants ne doivent pas être des fumeurs actuels et ne doivent jamais avoir été des fumeurs quotidiens pendant plus d'un mois. De plus, le MAI et/ou le PI utiliseront leur jugement médical/scientifique au cas par cas pour disqualifier les participants potentiels de la participation à des niveaux d'utilisation inférieurs. Justification : L'abus ou la dépendance aux drogues ou à l'alcool peut entraîner des déficits uniques du SNC qui pourraient fausser les résultats. Ce critère d'éligibilité est particulièrement important dans la présente étude, qui examine les processus neurobiologiques sous-jacents à la susceptibilité à la toxicomanie en l'absence et avant l'utilisation chronique et le développement d'une telle dépendance. Outil(s) d'évaluation : Le SCID informatisé et l'évaluation clinique de la toxicomanie/dépendance. Bien que la consommation récréative/intermittente d'alcool et/ou de marijuana soit tolérée, les individus seront exclus de la participation s'ils répondent à un diagnostic DSM-IV d'abus ou de dépendance à vie.
5. Les participants masculins et féminins seront inscrits à l'étude.
6. Alors que nous ciblerons les homozygotes A/A et les homozygotes G/G au locus rs16969968, nous permettrons également aux hétérozygotes A/G de

s'inscrire à l'étude. L'inscription sera ouverte à tous les groupes raciaux et ethniques, y compris les Caucasiens, les Afro-Américains et les Asiatiques, ainsi qu'aux hispaniques et non hispaniques, et nous nous efforcerons d'inclure tous les groupes raciaux et ethniques tant que tous les participants répondent aux critères de génotype rs16969968. Justification : Les fréquences alléliques au locus rs16969968 varient considérablement entre les groupes raciaux et ethniques, ce qui rend extrêmement difficile d'assurer un équilibre des ethnies entre les groupes génotypiques. En particulier, l'allèle A mineur de rs16969968 (l'allèle Risk dans la présente étude), associé à un risque accru de tabagisme excessif et de dépendance à la nicotine, a une fréquence de 0,42 chez les Caucasiens, mais est très rare chez les Asiatiques (0,03) et les Afro-Américains (0,07) (Saccone et al., 2010b). Par conséquent, en supposant l'équilibre de Hardy-Weinberg, nous devrons recruter environ 275 sujets caucasiens afin de

atteindre l'objectif d'inscription de n = 40 par groupe de génotypes (c'est-à-dire 40 A/A et 40 G/G), les homozygotes A/A étant le facteur limitant. À titre de comparaison, parce que l'A/A est très rare chez les Afro-Américains (0,0049 ; ou 49 sur 10 000), nous aurions besoin de recruter plus de 8 000 sujets afro-américains pour atteindre notre objectif d'inscription de n = 40 pour ce groupe ethnique ; si nous visons seulement 20 sujets afro-américains dans notre échantillon (plus proche de la distribution dans la région de Baltimore), nous aurions encore à recruter plus de 4 000 sujets afro-américains. La fréquence des homozygotes A/A dans la population asiatique est encore plus décourageante (0,0009 ; ou 9 sur 10 000). Surtout, parce que l'association entre le locus rs16969968 et la sévérité de la dépendance à la nicotine a été démontrée dans les trois groupes ethniques dans une méta-analyse récente (Chen et al., 2012), nous soutenons que les groupes raciaux et ethniques non inscrits dans l'étude actuelle bénéficieront toujours des connaissances mécanistes de base acquises grâce à cette étude si elles sont traduites en traitement clinique et en prévention de l'abus et de la dépendance à la nicotine à l'avenir. Le nombre estimé de participants potentiels à dépister est de 300. Outils d'évaluation : L'appartenance au groupe de génotype sera déterminée par le génotypage. L'appartenance à un groupe racial et ethnique sera initialement déterminée par auto-déclaration. De plus, nous examinerons les marqueurs d'information sur l'ascendance pour vérifier et étendre l'origine ethnique autodéclarée et pour tester les éventuels effets modulateurs de groupes d'ascendance génétique spécifiques par rapport aux effets rs16969968 dans nos données.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Les participants seront exclus s'ils :

1. ne sont pas adaptés pour subir une expérience d'IRMf en raison de certains dispositifs implantés (stimulateur cardiaque ou neurostimulateur, certaines articulations artificielles, broches métalliques, clips chirurgicaux ou autres pièces métalliques implantées), de la morphologie corporelle ou de la claustrophobie. Justification : L'IRM est l'un des principaux outils de mesure utilisés dans le protocole. Outil(s) d'évaluation : les participants potentiels rempliront un questionnaire de dépistage par IRM et passeront un entretien avec un technologue en IRM. Les questions concernant l'aptitude à la numérisation seront transmises au responsable de la sécurité médicale MR. Les participants potentiels seront interrogés sur les symptômes de la claustrophobie et placés dans le faux scanner lors de leur première visite pour évaluer d'éventuelles difficultés à tolérer le confinement du scanner et leur capacité à s'intégrer dans le scanner.
2. avez des coagulopathies, des antécédents de thrombose veineuse superficielle ou profonde actuelle, des anomalies musculo-squelettiques limitant la capacité d'un individu à rester à plat pendant de longues périodes. Justification : Les séances d'IRM exigent que les participants soient allongés sur le dos et restent parfaitement immobiles pendant environ deux heures. Par conséquent, les conditions qui rendraient cela difficile (par ex. lombalgie chronique, scoliose importante) ou dangereux (ex. syndrome d'hypercoagulabilité familiale, antécédent de thrombose) sera d'exclusion. Outil(s) d'évaluation : Antécédents et examen physique par un clinicien de l'IRP, complétés par un essai de position couchée dans le faux scanner pour évaluer les problèmes de confort.
3. avez le VIH ou la syphilis. Justification : Le VIH et la syphilis peuvent tous deux avoir des séquelles sur le système nerveux central (SNC), introduisant ainsi une variabilité inutile dans les données. Outil(s) d'évaluation : VIH oral suivi d'un test sanguin si le test oral est + et RPR+ (>1:8 sans antécédent de traitement adéquat).
4. utilisez régulièrement certaines ordonnances (par exemple, antidépresseurs, benzodiazépines, antipsychotiques, anticonvulsivants, barbituriques), en vente libre (par exemple, médicaments contre le rhume) ou des médicaments à base de plantes (par exemple, Kava, Gingko biloba, millepertuis) qui peuvent altérer le SNC fonction, la fonction cardiovasculaire ou le couplage neurono-vasculaire. Justification : L'utilisation de ces substances peut altérer le signal IRMf et/ou les fonctions neuronales d'intérêt dans l'étude en cours. Outil(s) d'évaluation : historique et dépistage complet des drogues dans l'urine pour détecter les antidépresseurs, les benzodiazépines, les antipsychotiques, les anticonvulsivants et les barbituriques. Le MAI/PI utilisera son jugement médical/scientifique au cas par cas.
5. utilisent actuellement des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 ou 2D6 qui ne sont pas déjà couverts par d'autres critères d'exclusion. Justification : Les inhibiteurs du CYP3A4 ou 2D6 peuvent entraîner une augmentation légère à modérée des concentrations d'halopéridol lorsqu'ils sont pris simultanément, augmentant ainsi la possibilité et/ou la durée des effets secondaires associés à l'administration d'halopéridol. Outil d'évaluation : Tous les médicaments signalés par les participants seront examinés pour leurs effets sur le CYP3A4 et 2D6. De plus, nous demanderons aux participants de ne pas consommer de jus de pamplemousse (inhibiteur 2D6) les jours d'étude.
6. avez des maladies neurologiques actuelles ou des antécédents de maladies neurologiques, y compris, mais sans s'y limiter, des troubles convulsifs, des migraines fréquentes ou des médicaments prophylactiques, la sclérose en plaques, des troubles du mouvement, des antécédents de traumatisme crânien important ou une tumeur du SNC. Justification : Les maladies neurologiques altèrent la fonction du SNC et, éventuellement, le couplage neuronal-vasculaire qui constitue la base du signal IRMf. Outil(s) d'évaluation : Antécédents et examen physique par un clinicien qualifié de l'IRP, dépistage de drogues dans l'urine pour les anticonvulsivants non révélés par les antécédents. Un antécédent de traumatisme crânien avec perte de conscience de plus de 30 minutes ou avec séquelles post-commotionnelles de plus de deux jours, quelle que soit la perte de conscience, sera excluant.
7. avez des troubles psychiatriques majeurs actuels ou des antécédents de troubles psychiatriques majeurs, y compris un trouble dépressif majeur (un seul épisode passé avec au moins trois ans sans symptômes sans médicament sera autorisé), la schizophrénie, le trouble bipolaire ou le trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité (TDAH) , ou êtes actuellement sous traitement antidépresseur ou antipsychotique. Justification : Les troubles psychiatriques peuvent s'accompagner d'altérations de la structure et/ou des fonctions cérébrales. Outil(s) d'évaluation : SCID informatisé, inventaire de la dépression de Beck, inventaire de l'anxiété de Beck, échelles d'auto-évaluation du TDAH chez l'adulte et confirmation de l'entretien clinique par le clinicien.
8. ont des troubles cognitifs ou des difficultés d'apprentissage. Justification : Les troubles cognitifs et les troubles d'apprentissage peuvent être associés à un fonctionnement cérébral altéré dans les régions recrutées lors de l'exécution des tâches de laboratoire. Les troubles cognitifs peuvent affecter la capacité d'une personne à donner un consentement éclairé. Outil(s) d'évaluation : examen d'histoire et échelle d'intelligence abrégée de Wechsler (WASI). L'estimation du QI doit être supérieure ou égale à 85.
9. ont des troubles cardiovasculaires ou cérébrovasculaires importants. Justification : Ces conditions peuvent altérer le flux sanguin, le signal IRMf et d'autres signaux autonomes, et augmenter les risques associés à l'utilisation de timbres à la nicotine. Outil(s) d'évaluation : anamnèse et examen physique, y compris électrocardiogramme.
10. ont un QTc supérieur à 450. Justification : L'halopéridol peut augmenter le risque de torsades de pointes et d'allongement de l'intervalle QTc. Outil d'évaluation : ECG.

11. avoir toute autre condition médicale majeure qui, de l'avis des enquêteurs, compromettrait la sécurité d'un individu pendant la participation. Justification : De nombreuses maladies qui ne sont pas explicitement couvertes ici peuvent augmenter le risque ou modifier d'importantes mesures de résultats. Outil(s) d'évaluation : Antécédents et examen physique par un clinicien IRP et CBC, analyse d'urine, panel de chimie NIDA (tests de la fonction hépatique, électrolytes, fonction rénale). Les valeurs de laboratoire suivantes entraîneront l'exclusion de l'étude :

    1. Hémoglobine < 10 g/dl
    2. Numération des globules blancs < 2400/microL
    3. Tests de la fonction hépatique> 3 fois la normale
    4. Glycémie > 200 mg/dl
    5. Protéine urinaire > 2+
    6. Débit de filtration glomérulaire estimé <60 ml/min
12. enceinte, planifiant une grossesse ou allaitant. Justification : Les procédures d'étude et les médicaments utilisés dans le protocole actuel peuvent compliquer la grossesse ou être transférés aux enfants allaités. Outil(s) d'évaluation : des tests de grossesse urinaires seront effectués au début de chaque visite d'examen.

L'AMI conservera le pouvoir discrétionnaire d'exclure sur la base de résultats de laboratoire moins extrêmes. Une fois le processus de sélection terminé, le MAI prendra en compte toutes les données recueillies afin de décider s'il existe une maladie médicale existante qui compromettrait la participation à cette recherche.