Mozkové sítě a náchylnost k závislosti

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Kritéria zařazení jsou následující:

1. Účastníci musí být ve věku 18-55 let. Odůvodnění: Mnoho nervových procesů se mění s věkem, včetně atributů a interakcí mezi třemi mozkovými sítěmi hodnocenými ve studii. Kromě toho se s věkem zvyšuje riziko obtížně odhalitelných zdravotních abnormalit, jako jsou tiché mozkové infarkty. Hodnotící nástroje: řidičský průkaz, rodný list nebo jiné státem vydané doklady totožnosti.
2. Účastníci musí být praváci. Odůvodnění: Některé nervové procesy hodnocené v tomto protokolu mohou být v mozku lateralizovány. Aby se snížila potenciální odchylka, účastníci budou muset být praváci. Nástroje hodnocení: Edinburgh Handedness Inventory.
3. Účastníci musí být v dobrém zdravotním stavu. Odůvodnění: Mnoho nemocí může změnit signály fMRI i nervové funkce. Hodnotící nástroje: Účastníci poskytnou stručnou zdravotní anamnézu během telefonického screeningu a podstoupí anamnézu a fyzikální vyšetření s IRP klinikem.
4. Podle diagnostických kritérií DSM-IV musí být účastníci bez celoživotní závislosti na látkách a za poslední 2 roky bez návyku na jakoukoli látku, včetně nikotinu, alkoholu, léků na předpis a nezákonných drog. Pokud jde o užívání tabáku, účastníci nesmějí být současnými kuřáky a nikdy nesmí být denními kuřáky déle než 1 měsíc. Kromě toho MAI a/nebo PI použijí svůj lékařský/vědecký úsudek případ od případu k diskvalifikaci potenciálních účastníků z účasti na nižších úrovních použití. Odůvodnění: Zneužívání nebo závislost na drogách nebo alkoholu může vést k jedinečným deficitům CNS, které by mohly zkreslit výsledky. Toto kritérium způsobilosti je zvláště důležité v současné studii, která zkoumá neurobiologické procesy, které jsou základem náchylnosti k drogové závislosti v nepřítomnosti a předchozím chronickém užívání a rozvoji takové závislosti. Hodnotící nástroje: Počítačové SCID a klinické hodnocení zneužívání/závislosti na látkách. Zatímco rekreační/přerušované užívání alkoholu a/nebo marihuany bude tolerováno, jednotlivci budou z účasti vyloučeni, pokud splní celoživotní DSM-IV diagnózu zneužívání nebo závislosti.
5. Do studie budou zařazeni muži i ženy.
6. Zatímco budeme cílit na homozygoty A/A a homozygoty G/G v lokusu rs16969968, umožníme také heterozygotům A/G

zapsat se do studia. Registrace bude otevřena všem rasovým a etnickým skupinám, včetně Kavkazanů, Afroameričanů a Asiatů, stejně jako Hispáncům a nehispáncům, a budeme se snažit zahrnout všechny rasové a etnické skupiny, pokud všichni účastníci splňují podmínky rs16969968 genotypová kritéria. Odůvodnění: Frekvence alel v lokusu rs16969968 se mezi rasovými a etnickými skupinami velmi liší, což velmi ztěžuje zajištění rovnováhy etnik napříč genotypovými skupinami. Zejména vedlejší alela A rs16969968 (alela Risk v současné studii), spojená se zvýšeným rizikem těžkého kouření a závislosti na nikotinu, má frekvenci 0,42 u bělochů, ale je velmi vzácná u Asiatů (0,03) a Afroameričanů. (0,07) (Saccone a kol., 2010b). Proto za předpokladu Hardy-Weinbergovy rovnováhy budeme muset naverbovat přibližně 275 kavkazských subjektů, abychom

splňují cíl zápisu n = 40 na skupinu genotypu (tj. 40 A/A a 40 G/G), přičemž limitujícím faktorem jsou homozygoti A/A. Pro srovnání, protože A/A je u Afroameričanů velmi vzácná (0,0049; nebo 49 z 10 000), museli bychom naverbovat více než 8 000 afroamerických subjektů, abychom splnili cíl n = 40 pro danou etnickou skupinu; pokud bychom se v našem vzorku zaměřili pouze na 20 afroamerických subjektů (blíže k distribuci v oblasti Baltimoru), museli bychom stále nabírat přes 4 000 afroamerických subjektů. Frekvence homozygotů A/A v asijské populaci je ještě více skličující (0,0009; nebo 9 z 10 000). Důležité je, že souvislost mezi lokusem rs16969968 a závažností závislosti na nikotinu byla prokázána u všech tří etnických skupin v nedávné metaanalýze (Chen et al., 2012), tvrdíme, že rasové a etnické skupiny nezařazené do současné studie budou i nadále těžit ze základních mechanistických znalostí získaných z této studie, pokud budou převedeny na klinickou léčbu a prevenci zneužívání a závislosti na nikotinu v budoucnu. Odhadovaný počet potenciálních účastníků, kteří budou prověřeni, je 300. Nástroje hodnocení: Členství v genotypové skupině bude určeno genotypizací. Příslušnost k rasové a etnické skupině bude zpočátku určena vlastní zprávou. Kromě toho budeme zkoumat markery informací o předcích, abychom ověřili a rozšířili etnický původ, který sami uvedli, a otestovali možné modulační účinky specifických skupin genetického původu s ohledem na účinky rs16969968 v našich datech.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Účastníci budou vyloučeni, pokud:

1. nejsou vhodné k provedení experimentu fMRI kvůli určitým implantovaným zařízením (kardiostimulátor nebo neurostimulátor, některé umělé klouby, kovové čepy, chirurgické svorky nebo jiné implantované kovové části), morfologii těla nebo klaustrofobii. Odůvodnění: MR skenování je jedním z primárních měřicích nástrojů používaných v protokolu. Nástroje pro hodnocení: Potenciální účastníci vyplní screeningový dotazník MRI a podstoupí pohovor s technologem MR. Otázky týkající se vhodnosti pro skenování budou předány MR Medical Safety Officer. Potenciální účastníci budou dotázáni na příznaky klaustrofobie a během své první návštěvy budou umístěni do falešného skeneru, aby bylo možné posoudit možné potíže s tolerováním uzavřeného skeneru a schopnost vejít se do skeneru.
2. mají koagulopatii, v anamnéze, současnou povrchovou nebo hlubokou žilní trombózu, muskuloskeletální abnormality omezující schopnost jedince ležet naplocho po delší dobu. Odůvodnění: Skenování MR vyžaduje, aby si účastníci lehli na záda a zůstali v naprostém klidu po dobu přibližně dvou hodin. Tedy podmínky, které by to ztěžovaly (např. chronické bolesti zad, výrazná skolióza) nebo nebezpečné (např. familiární hyperkoagulační syndrom, trombóza v anamnéze) bude vylučující. Hodnotící nástroje: Anamnéza a fyzikální vyšetření IRP klinikem, doplněné o zkoušku ležení ve falešném skeneru k posouzení problémů s pohodlím.
3. mají HIV nebo syfilis. Odůvodnění: HIV i syfilis mohou mít následky na centrální nervový systém (CNS), čímž dochází ke zbytečné variabilitě údajů. Nástroje pro hodnocení: Orální HIV následovaný krevním testem, pokud je orální test + a RPR+ (>1:8 bez předchozí adekvátní léčby).
4. pravidelně užívat některé recepty (např. antidepresiva, benzodiazepiny, antipsychotika, antikonvulziva, barbituráty), volně prodejné (např. léky na nachlazení) nebo bylinné léky (např. Kava, Gingko biloba, třezalka), které mohou měnit CNS funkce, kardiovaskulární funkce nebo neuronálně-vaskulární spojení. Odůvodnění: Použití těchto látek může změnit signál fMRI a/nebo nervové funkce, které jsou předmětem zájmu v současné studii. Hodnotící nástroje: Anamnéza a komplexní screening léků v moči k detekci antidepresiv, benzodiazepinů, antipsychotik, antikonvulziv a barbiturátů. MAI/PI použije svůj lékařský/vědecký posudek případ od případu.
5. v současné době užívat středně silné nebo silné inhibitory CYP3A4 nebo 2D6, na které se již nevztahují jiná vylučovací kritéria. Odůvodnění: Inhibitory CYP3A4 nebo 2D6 mohou způsobit mírné až středně zvýšené koncentrace haloperidolu, jsou-li užívány současně, čímž se zvyšuje možnost a/nebo trvání nežádoucích účinků spojených s podáváním haloperidolu. Nástroj pro hodnocení: Všechny léky hlášené účastníky budou přezkoumány z hlediska jejich účinků na CYP3A4 a 2D6. Kromě toho dáme účastníkům pokyn, aby ve dnech studie nekonzumovali grapefruitovou šťávu (inhibitor 2D6).
6. máte jakékoli současné neurologické onemocnění nebo neurologické onemocnění v anamnéze, včetně, aniž by byl výčet omezující, záchvatových poruch, častých migrén nebo profylaktických léků, roztroušené sklerózy, pohybových poruch, anamnézy významného poranění hlavy nebo nádoru CNS. Odůvodnění: Neurologická onemocnění mění funkci CNS a případně neuronálně-vaskulární vazbu, která tvoří základ signálu fMRI. Hodnotící nástroje: Anamnéza a fyzikální vyšetření kvalifikovaným IRP klinikem, screening léků v moči na antikonvulziva nezveřejněná v anamnéze. Vylučující bude anamnéza úrazu hlavy se ztrátou vědomí delší než 30 minut nebo s pootřesovými následky trvajícími déle než dva dny, bez ohledu na ztrátu vědomí.
7. máte jakoukoli současnou nebo anamnézu závažných psychiatrických poruch, včetně velké depresivní poruchy (povolena je jedna předchozí epizoda s alespoň tříletým bezpříznakovým přerušením léčby), schizofrenie, bipolární porucha nebo porucha pozornosti/hyperaktivita (ADHD) nebo jsou v současné době léčeni antidepresivy nebo antipsychotiky. Odůvodnění: Psychiatrické poruchy mohou být doprovázeny změnami ve struktuře a/nebo funkci mozku. Nástroje pro hodnocení: Počítačové SCID, Beckův inventář deprese, Beckův inventář úzkosti, škály ADHD pro dospělé a potvrzení klinického pohovoru lékařem.
8. mají kognitivní poruchy nebo poruchy učení. Odůvodnění: Kognitivní poruchy a poruchy učení mohou být spojeny se změněným fungováním mozku v oblastech, které byly získány během plnění laboratorních úkolů. Kognitivní porucha může ovlivnit schopnost člověka dát informovaný souhlas. Nástroje hodnocení: Zkouška z historie a Wechslerova zkrácená škála inteligence (WASI). Odhad IQ musí být větší nebo roven 85.
9. mají významné kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární onemocnění. Odůvodnění: Takové stavy mohou změnit průtok krve, signál fMRI a další autonomní signály a zvýšit rizika spojená s používáním nikotinových náplastí. Hodnotící nástroje: Anamnéza a fyzikální vyšetření, včetně EKG.
10. mají QTc větší než 450. Odůvodnění: Haloperidol může zvyšovat riziko Torsades de Pointes a prodloužení QTc intervalu. Nástroj pro hodnocení: EKG.

11. mít jakýkoli jiný závažný zdravotní stav, který by podle názoru vyšetřovatelů ohrozil bezpečnost jednotlivce během účasti. Odůvodnění: Mnoho nemocí, které zde nejsou výslovně uvedeny, může zvýšit riziko nebo změnit důležitá výsledná opatření. Nástroje pro hodnocení: Anamnéza a fyzikální vyšetření IRP klinikem a CBC, analýza moči, chemický panel NIDA (testy jaterních funkcí, elektrolyty, funkce ledvin). Následující laboratorní hodnoty budou mít za následek vyloučení ze studie:

    1. Hemoglobin < 10 g/dl
    2. Počet bílých krvinek < 2400/mikroL
    3. Testy jaterních funkcí > 3krát normální
    4. Sérová glukóza > 200 mg/dl
    5. Bílkoviny v moči > 2+
    6. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace <60 ml/min
12. těhotná, plánujete otěhotnět nebo kojíte. Odůvodnění: Studijní postupy a léky používané ve stávajícím protokolu mohou komplikovat těhotenství nebo mohou být přeneseny na kojící děti. Hodnotící nástroj/y: Na začátku každé skenovací návštěvy budou provedeny těhotenské testy moči.

MAI si ponechá možnost vyloučit na základě méně extrémních laboratorních výsledků. Po dokončení procesu screeningu MAI vezme v úvahu všechna shromážděná data, aby rozhodla, zda existuje nějaké onemocnění, které by ohrozilo účast v tomto výzkumu.