Мозговые сети и склонность к зависимости

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Критерии включения следующие:

1. Участники должны быть в возрасте от 18 до 55 лет. Обоснование: многие нервные процессы меняются с возрастом, в том числе свойства и взаимодействия между тремя сетями мозга, оцененными в исследовании. Кроме того, с возрастом увеличивается риск трудно поддающихся обнаружению медицинских аномалий, таких как бессимптомные инфаркты головного мозга. Инструменты оценки: водительские права, свидетельство о рождении или другие документы, удостоверяющие личность.
2. Участники должны быть правшами. Обоснование: некоторые нейронные процессы, оцениваемые в этом протоколе, могут быть латерализованы в головном мозге. Чтобы уменьшить потенциальную дисперсию, участники должны быть правшами. Инструмент(ы) оценки: Эдинбургская инвентаризация рук.
3. Участники должны быть в добром здравии. Обоснование: многие заболевания могут изменять сигналы фМРТ, а также работу нервной системы. Инструмент(ы) оценки: участники предоставят краткую историю болезни во время телефонного скрининга, а также пройдут медицинскую историю и медицинский осмотр у врача IRP.
4. Согласно диагностическим критериям DSM-IV, участники должны быть свободны от зависимости от психоактивных веществ на протяжении всей жизни и не злоупотреблять психоактивными веществами в течение последних 2 лет для любого вещества, включая никотин, алкоголь, отпускаемые по рецепту и запрещенные наркотики. Что касается употребления табака, участники не должны быть курильщиками в настоящее время и не должны курить ежедневно более 1 месяца. Кроме того, MAI и/или PI будут использовать свое медицинское/научное заключение в каждом конкретном случае, чтобы отстранить потенциальных участников от участия на более низких уровнях использования. Обоснование: Злоупотребление наркотиками или алкоголем или зависимость от них могут привести к уникальным нарушениям ЦНС, которые могут исказить результаты. Этот критерий приемлемости особенно важен в текущем исследовании, в котором изучаются нейробиологические процессы, лежащие в основе предрасположенности к лекарственной зависимости в отсутствие и предшествующие хроническому употреблению и развитию такой зависимости. Инструмент(ы) оценки: Компьютеризированный SCID и клиническая оценка злоупотребления психоактивными веществами/зависимости. В то время как рекреационное/периодическое употребление алкоголя и/или марихуаны будет терпимо, лица будут исключены из участия, если они будут соответствовать пожизненному диагнозу злоупотребления или зависимости DSM-IV.
5. В исследование будут включены как мужчины, так и женщины.
6. Хотя мы будем нацеливаться на гомозигот A/A и гомозигот G/G по локусу rs16969968, мы также позволим гетерозиготам A/G

стать зачисленным на исследование. Регистрация будет открыта для всех расовых и этнических групп, включая кавказцев, афроамериканцев и азиатов, а также выходцев из Латинской Америки и других стран, и мы приложим усилия, чтобы включить все расовые и этнические группы, если все участники соответствуют требованиям. критерии генотипа rs16969968. Обоснование: Частоты аллелей в локусе rs16969968 сильно различаются между расовыми и этническими группами, что крайне затрудняет обеспечение баланса этносов в группах генотипов. В частности, минорный аллель А rs16969968 (аллель риска в текущем исследовании), связанный с повышенным риском затяжного курения и никотиновой зависимости, имеет частоту 0,42 у европеоидов, но очень редко встречается у азиатов (0,03) и афроамериканцев. (0,07) (Сакконе и др., 2010b). Таким образом, если принять равновесие Харди-Вайнберга, нам потребуется набрать примерно 275 представителей европеоидной расы, чтобы

соответствовать целевому показателю охвата n = 40 на группу генотипа (т. е. 40 A/A и 40 G/G), при этом гомозиготы A/A являются ограничивающим фактором. Для сравнения, поскольку A/A очень редко встречается у афроамериканцев (0,0049; или 49 на 10 000), нам нужно было бы набрать более 8 000 афроамериканцев, чтобы достичь нашего целевого показателя n = 40 для этой этнической группы; если бы мы нацелились только на 20 афроамериканцев в нашей выборке (что ближе к распределению в районе Балтимора), нам все равно пришлось бы набрать более 4000 афроамериканцев. Частота гомозигот A/A в азиатском населении еще более пугающая (0,0009, или 9 на 10 000). Важно отметить, что связь между локусом rs16969968 и тяжестью никотиновой зависимости была продемонстрирована во всех трех этнических группах в недавнем метаанализе (Chen et al., 2012), мы утверждаем, что расовые и этнические группы, не включенные в настоящее исследование по-прежнему будут полезны базовые механистические знания, полученные в ходе этого исследования, если они будут использованы для клинического лечения и профилактики злоупотребления никотином и зависимости в будущем. Предполагаемое количество потенциальных участников, которые будут отобраны, составляет 300 человек. Инструменты оценки: Принадлежность к группе генотипа будет определяться путем генотипирования. Принадлежность к расовой и этнической группе будет первоначально определяться на основе самоотчета. Кроме того, мы изучим маркеры информации о происхождении, чтобы проверить и расширить этническое происхождение, о котором сообщают сами, и проверить возможные модулирующие эффекты конкретных групп генетического происхождения в отношении эффектов rs16969968 в наших данных.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Участники будут исключены, если они:

1. не подходят для проведения фМРТ-эксперимента из-за некоторых имплантированных устройств (кардиостимулятора или нейростимулятора, некоторых искусственных суставов, металлических штифтов, хирургических зажимов или других имплантированных металлических частей), морфологии тела или клаустрофобии. Обоснование: МРТ-сканирование является одним из основных инструментов измерения, используемых в протоколе. Инструмент(ы) оценки: потенциальные участники должны заполнить анкету для скрининга МРТ и пройти собеседование с технологом МРТ. Вопросы, касающиеся пригодности для сканирования, будут переданы ответственному за медицинскую безопасность MR. Потенциальные участники будут опрошены о симптомах клаустрофобии и помещены в имитацию сканера во время их первого визита, чтобы оценить возможные трудности с переносом ограничения сканера и способность вписаться в сканер.
2. имеют коагулопатии, наличие в анамнезе текущего тромбоза поверхностных или глубоких вен, скелетно-мышечные аномалии, ограничивающие способность человека лежать горизонтально в течение продолжительных периодов времени. Обоснование: сеансы МРТ требуют, чтобы участники лежали на спине и оставались совершенно неподвижными в течение примерно двух часов. Следовательно, условия, которые могут затруднить это (например, хроническая боль в спине, выраженный сколиоз) или опасные (например, синдром семейной гиперкоагуляции, тромбозы в анамнезе) будут исключениями. Инструмент(ы) оценки: сбор анамнеза и физикальное обследование клиницистом IRP, дополненное пробным лежанием в имитационном сканере для оценки проблем с комфортом.
3. есть ВИЧ или сифилис. Обоснование: как ВИЧ, так и сифилис могут иметь последствия для центральной нервной системы (ЦНС), что вносит ненужную изменчивость в данные. Инструмент(ы) оценки: пероральный ВИЧ с последующим анализом крови, если пероральный тест + и RPR+ (>1:8 без адекватного лечения в анамнезе).
4. регулярно использовать некоторые лекарства, отпускаемые по рецепту (например, антидепрессанты, бензодиазепины, нейролептики, противосудорожные препараты, барбитураты), безрецептурные (например, лекарства от простуды) или лекарственные травы (например, кава, гинкго двулопастный, зверобой), которые могут повлиять на ЦНС функцию, сердечно-сосудистую функцию или нейронно-сосудистую связь. Обоснование: использование этих веществ может изменить сигнал фМРТ и/или нейронные функции, представляющие интерес в текущем исследовании. Инструмент(ы) оценки: сбор анамнеза и комплексный скрининг мочи на наркотики для выявления антидепрессантов, бензодиазепинов, нейролептиков, противосудорожных препаратов и барбитуратов. MAI/PI будет использовать свое медицинское/научное мнение в каждом конкретном случае.
5. в настоящее время используют умеренные или сильные ингибиторы CYP3A4 или 2D6, которые еще не подпадают под другие критерии исключения. Обоснование: Ингибиторы CYP3A4 или 2D6 могут вызывать повышение концентрации галоперидола от легкой до умеренной степени при одновременном приеме, тем самым увеличивая вероятность и/или продолжительность побочных эффектов, связанных с приемом галоперидола. Инструмент оценки: все лекарства, о которых сообщили участники, будут рассмотрены на предмет их влияния на CYP3A4 и 2D6. Кроме того, мы проинструктируем участников не употреблять грейпфрутовый сок (ингибитор 2D6) в дни исследования.
6. имеют какие-либо неврологические заболевания в настоящее время или в анамнезе, включая, помимо прочего, судорожные расстройства, частые мигрени или прием профилактических препаратов, рассеянный склероз, двигательные расстройства, серьезную травму головы в анамнезе или опухоль ЦНС. Обоснование: Неврологические заболевания изменяют функцию ЦНС и, возможно, нейронно-сосудистую связь, которая лежит в основе сигнала фМРТ. Инструмент(ы) оценки: Анамнез и физикальное обследование квалифицированным клиницистом IRP, скрининг мочи на антиконвульсанты, не указанный в анамнезе. История черепно-мозговой травмы с потерей сознания более чем на 30 минут или с последствиями сотрясения мозга, продолжающимися более двух дней, независимо от потери сознания, будет исключением.
7. имеют какие-либо текущие или имеющиеся в анамнезе серьезные психические расстройства, включая большое депрессивное расстройство (допускается единичный прошлый эпизод в течение как минимум трех лет без симптомов без приема лекарств), шизофрению, биполярное расстройство или синдром дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ) или в настоящее время находятся на лечении антидепрессантами или нейролептиками. Обоснование: психические расстройства могут сопровождаться изменениями структуры и/или функции головного мозга. Инструмент(ы) оценки: компьютеризированный SCID, опросник Бека о депрессии, опросник Бека о тревоге, шкалы самоотчета взрослых с СДВГ и подтверждение клинического опроса врачом.
8. имеют когнитивные нарушения или неспособны к обучению. Обоснование: Когнитивные нарушения и трудности в обучении могут быть связаны с измененным функционированием мозга в областях, задействованных во время выполнения лабораторных заданий. Когнитивные нарушения могут повлиять на способность человека давать информированное согласие. Инструмент(ы) оценки: изучение анамнеза и сокращенная шкала интеллекта Векслера (WASI). Оценка IQ должна быть больше или равна 85.
9. имеют серьезные сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания. Обоснование: такие состояния могут изменить кровоток, сигнал фМРТ и другие вегетативные сигналы и увеличить риски, связанные с использованием никотинового пластыря. Инструмент(ы) оценки: Анамнез и медицинский осмотр, включая ЭКГ.
10. имеют QTc больше 450. Обоснование: галоперидол может увеличить риск пируэтной тахикардии и удлинения интервала QTc. Инструмент оценки: ЭКГ.

11. иметь какое-либо другое серьезное заболевание, которое, по мнению следователей, может поставить под угрозу безопасность человека во время участия. Обоснование: многие заболевания, не описанные здесь явно, могут увеличить риск или изменить важные показатели исхода. Инструмент(ы) оценки: анамнез и физикальное обследование клиницистом IRP и общий анализ крови, анализ мочи, биохимический анализ NIDA (тесты функции печени, электролиты, функция почек). Следующие лабораторные показатели приведут к исключению из исследования:

    1. Гемоглобин < 10 г/дл
    2. Количество лейкоцитов < 2400/мкл
    3. Функциональные пробы печени > в 3 раза выше нормы
    4. Глюкоза в сыворотке > 200 мг/дл
    5. Белок мочи > 2+
    6. Расчетная скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин.
12. беременна, планирует забеременеть или кормит грудью. Обоснование: Исследуемые процедуры и препараты, используемые в данном протоколе, могут осложнить беременность или быть переданы грудным детям. Инструмент(ы) оценки: Тест мочи на беременность будет проводиться в начале каждого визита сканирования.

MAI сохранит за собой право исключить на основании менее экстремальных результатов лабораторных исследований. После завершения процесса скрининга MAI примет во внимание все собранные данные, чтобы решить, существует ли существующее заболевание, которое может поставить под угрозу участие в этом исследовании.