Hjernenettverk og avhengighetsfølsomhet

• INKLUSJONSKRITERIER:

Inkluderingskriteriene er som følger:

1. Deltakerne må være mellom 18-55 år. Begrunnelse: Mange nevrale prosesser endres med alderen, inkludert egenskapene til og interaksjonene mellom de tre hjernenettverkene som er vurdert i studien. I tillegg øker risikoen for vanskelig å oppdage medisinske abnormiteter som stille hjerneinfarkt med alderen. Vurderingsverktøy(er): førerkort, fødselsattest eller andre myndighetsutstedte former for identifikasjon.
2. Deltakerne må være høyrehendte. Begrunnelse: Noen av de nevrale prosessene vurdert i denne protokollen kan være lateralisert i hjernen. For å redusere potensielle variasjoner, må deltakerne være høyrehendte. Vurderingsverktøy(er): Edinburgh Handedness Inventory.
3. Deltakerne må ha god helse. Begrunnelse: Mange sykdommer kan endre fMRI-signaler så vel som nevrale funksjoner. Vurderingsverktøy(er): Deltakerne vil gi en kort helsehistorie under telefonscreening, og gjennomgå en sykehistorie og fysisk undersøkelse med en IRP-kliniker.
4. Deltakerne må være fri for livslang rusavhengighet, og fri for rusmisbruk de siste 2 årene, for alle stoffer, inkludert nikotin, alkohol, reseptbelagte medisiner og ulovlige stoffer, i henhold til DSM-IV diagnostiske kriterier. Med hensyn til tobakksbruk skal deltakerne ikke være nåværende røykere og skal aldri ha vært dagligrøykere i mer enn 1 måned. I tillegg vil MAI og/eller PI bruke sin medisinske/vitenskapelige vurdering fra sak til sak for å diskvalifisere potensielle deltakere fra å delta på lavere bruksnivåer. Begrunnelse: Misbruk eller avhengighet av narkotika eller alkohol kan føre til unike CNS-mangler som kan forvirre resultatene. Dette kvalifikasjonskriteriet er spesielt viktig i den nåværende studien, som undersøker de nevrobiologiske prosessene som ligger til grunn for mottakelighet for medikamentavhengighet i fravær av, og forutgående, kronisk bruk og utviklingen av slik avhengighet. Vurderingsverktøy(er): Datastyrt SCID og klinisk rusmisbruk/avhengighetsvurdering. Mens rekreasjons-/intermitterende bruk av alkohol og/eller marihuana vil bli tolerert, vil enkeltpersoner bli ekskludert fra deltakelse hvis de møter en livslang DSM-IV-diagnose om misbruk eller avhengighet.
5. Både mannlige og kvinnelige deltakere vil bli registrert i studien.
6. Mens vi vil målrette A/A-homozygotene og G/G-homozygotene på rs16969968-lokuset, vil vi også tillate A/G-heterozygoter å

bli registrert i studiet. Påmeldingen vil være åpen for alle rase- og etniske grupper, inkludert kaukasiere, afroamerikanere og asiater, så vel som latinamerikanere og ikke-spanske, og vi vil gjøre en innsats for å inkludere alle rase- og etniske grupper så lenge alle deltakere møter rs16969968 genotypekriterier. Begrunnelse: Allelfrekvensene på rs16969968-lokuset varierer sterkt mellom rase- og etniske grupper, noe som gjør det ekstremt vanskelig å sikre en balanse mellom etnisiteter på tvers av genotypegruppene. Spesielt den mindre A-allelen av rs16969968 (Risk-allelen i den nåværende studien), assosiert med økt risiko for tung røyking og nikotinavhengighet, har en frekvens på 0,42 hos kaukasiere, men er svært sjelden hos asiater (0,03) og afroamerikanere. (0,07) (Saccone et al., 2010b). Derfor, forutsatt Hardy-Weinberg likevekt, må vi rekruttere omtrent 275 kaukasiske forsøkspersoner for å

oppfylle registreringsmålet på n = 40 per genotypegruppe (dvs. 40 A/A og 40 G/G), med A/A-homozygotene som begrensende faktor. Til sammenligning, fordi A/A er svært sjelden hos afroamerikanere (0,0049; eller 49 av 10 000), vil vi trenge å rekruttere over 8000 afroamerikanske personer for å nå vårt påmeldingsmål på n = 40 for den etniske gruppen; hvis vi siktet oss mot bare 20 afroamerikanske personer i vårt utvalg (nærmere fordelingen i Baltimore-området), ville vi fortsatt måtte rekruttere over 4000 afroamerikanske personer. Hyppigheten av A/A-homozygotene i den asiatiske befolkningen er enda mer skremmende (0,0009; eller 9 av 10 000). Viktigere, fordi assosiasjonen mellom rs16969968 locus og nikotinavhengighets alvorlighetsgrad har blitt demonstrert i alle tre etniske gruppene i en fersk metaanalyse (Chen et al., 2012), argumenterer vi for at rase- og etniske grupper ikke er registrert i den nåværende studien vil fortsatt dra nytte av grunnleggende, mekanistisk kunnskap oppnådd fra denne studien hvis den blir oversatt til klinisk behandling og forebygging av nikotinmisbruk og -avhengighet i fremtiden. Det estimerte antallet potensielle deltakere som skal screenes er 300. Vurderingsverktøy: Medlemskap av genotypegruppe vil bli bestemt ved genotyping. Rase- og etnisk gruppemedlemskap vil i utgangspunktet bli bestemt ved egenrapportering. I tillegg vil vi undersøke forfedreinformasjonsmarkører for å bekrefte og utvide den selvrapporterte etniske bakgrunnen og for å teste for mulige modulerende effekter av spesifikke genetiske herkomstgrupper med hensyn til rs16969968-effektene i våre data.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

Deltakere vil bli ekskludert hvis de:

1. er ikke egnet til å gjennomgå et fMRI-eksperiment på grunn av visse implanterte enheter (pacemaker eller nevrostimulator, noen kunstige ledd, metallstifter, kirurgiske klips eller andre implanterte metalldeler), kroppsmorfologi eller klaustrofobi. Begrunnelse: MR-skanning er et av de primære måleverktøyene som brukes i protokollen. Vurderingsverktøy(er): Potensielle deltakere vil fylle ut et spørreskjema for MR-screening og gjennomgå et intervju med en MR-teknolog. Spørsmål om egnethet for skanning vil bli henvist til MR Medical Safety Officer. Potensielle deltakere vil bli avhørt om symptomer på klaustrofobi og plassert i den falske skanneren under deres første besøk for å vurdere for mulige problemer med å tolerere innesperring av skanneren og for evnen til å passe inn i skanneren.
2. har koagulopatier, historie med nåværende overfladisk eller dyp venetrombose, muskel- og skjelettavvik som begrenser individets evne til å ligge flatt i lengre perioder. Begrunnelse: MR-skanning krever at deltakerne ligger flatt på ryggen og holder seg helt stille i omtrent to timer. Derfor vil forhold som ville gjøre det vanskelig (f.eks. kroniske ryggsmerter, betydelig skoliose) eller farlig (f.eks. familiært hyperkoagulabilitetssyndrom, trombosehistorie) vil være ekskluderende. Vurderingsverktøy(er): Anamnese og fysisk undersøkelse av en IRP-kliniker, supplert med en utprøving av å ligge i den falske skanneren for å vurdere komfortproblemer.
3. har hiv eller syfilis. Begrunnelse: HIV og syfilis kan begge ha følgetilstander i sentralnervesystemet (CNS), og dermed introdusere unødvendig variasjon i dataene. Vurderingsverktøy(er): Oral HIV etterfulgt av blodprøve hvis oral test er + og RPR+ (>1:8 uten anamnese med adekvat behandling).
4. bruk regelmessig enkelte resepter (f.eks. antidepressiva, benzodiazepiner, antipsykotika, krampestillende midler, barbiturater), reseptfrie (f.eks. forkjølelsesmedisiner) eller urtemedisiner (f.eks. Kava, Gingko biloba, johannesurt) som kan endre CNS funksjon, kardiovaskulær funksjon eller nevronal-vaskulær kobling. Begrunnelse: Bruken av disse stoffene kan endre fMRI-signalet og/eller nevrale funksjoner av interesse i den nåværende studien. Vurderingsverktøy(er): Anamnese og omfattende screening av urinmedisin for å oppdage antidepressiva, benzodiazepiner, antipsykotika, antikonvulsiva og barbiturater. MAI/PI vil bruke sin medisinske/vitenskapelige vurdering fra sak til sak.
5. bruker for tiden moderate eller sterke CYP3A4- eller 2D6-hemmere som ikke allerede er dekket av andre eksklusjonskriterier. Begrunnelse: Hemmere av CYP3A4 eller 2D6 kan forårsake mild til moderat økte haloperidolkonsentrasjoner når de tas samtidig, og dermed øke muligheten og/eller varigheten av bivirkninger forbundet med haloperidoladministrasjon. Vurderingsverktøy: Alle medisiner rapportert av deltakerne vil bli vurdert for deres effekter på CYP3A4 og 2D6. I tillegg vil vi instruere deltakerne til ikke å konsumere grapefruktjuice (2D6-hemmer) på studiedager.
6. har noen aktuelle, eller en historie med, nevrologiske sykdommer, inkludert, men ikke begrenset til, anfallsforstyrrelser, hyppige migrene eller på profylaksemedisiner, multippel sklerose, bevegelsesforstyrrelser, historie med betydelig hodetraume eller CNS-svulst. Begrunnelse: Nevrologiske sykdommer endrer CNS-funksjonen og muligens den nevronale-vaskulære koblingen som danner grunnlaget for fMRI-signalet. Vurderingsverktøy(er): Anamnese og fysisk undersøkelse av en kvalifisert IRP-kliniker, urinlegemiddelscreening for antikonvulsiva som ikke er avslørt i historien. Anamnese med hodetraumer med tap av bevissthet i mer enn 30 minutter eller med følgetilstander etter hjernerystelse som varer mer enn to dager, uavhengig av bevissthetstap, vil være ekskluderende.
7. har noen nåværende, eller en historie med, alvorlige psykiatriske lidelser, inkludert alvorlig depressiv lidelse (en tidligere episode med minst tre år symptomfri medisinering vil bli tillatt), schizofreni, bipolar lidelse eller oppmerksomhetssvikt/hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD) , eller er for tiden under antidepressiv eller antipsykotisk medisinbehandling. Begrunnelse: Psykiatriske lidelser kan være ledsaget av vekslinger i hjernestruktur og/eller funksjon. Vurderingsverktøy(er): Datastyrt SCID, Beck Depression Inventory, Beck Anxiety Inventory, Adult ADHD Self-Report Scales og klinisk intervjubekreftelse av kliniker.
8. er kognitivt svekket eller lærevanske. Begrunnelse: Kognitiv svikt og lærevansker kan være assosiert med endret hjernefunksjon i regioner som rekrutteres under laboratorieoppgaver. Kognitiv svikt kan påvirke ens evne til å gi informert samtykke. Vurderingsverktøy(er): Historieeksamen og Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence (WASI). IQ-estimat må være større enn eller lik 85.
9. har betydelige kardiovaskulære eller cerebrovaskulære tilstander. Begrunnelse: Slike tilstander kan endre blodstrømmen, fMRI-signalet og andre autonome signaler, og øke risikoen forbundet med bruk av nikotinplaster. Vurderingsverktøy(er): Historie og fysisk undersøkelse, inkludert EKG.
10. har QTc større enn 450. Begrunnelse: Haloperidol kan øke risikoen for Torsades de Pointes og QTc-forlengelse. Vurderingsverktøy: EKG.

11. har en annen alvorlig medisinsk tilstand som etter etterforskernes syn ville kompromittere sikkerheten til en person under deltakelse. Begrunnelse: Mange sykdommer som ikke eksplisitt dekkes her, kan øke risikoen eller endre viktige utfallsmål. Vurderingsverktøy(er): Anamnese og fysisk undersøkelse av en IRP-kliniker og CBC, urinanalyse, NIDA-kjemipanel (leverfunksjonstester, elektrolytter, nyrefunksjon). Følgende laboratorieverdier vil resultere i ekskludering fra studien:

    1. Hemoglobin < 10 g/dl
    2. Antall hvite blodlegemer < 2400/mikroL
    3. Leverfunksjonstester > 3 ganger normal
    4. Serumglukose > 200 mg/dl
    5. Urinprotein > 2+
    6. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet <60ml/min
12. gravid, planlegger å bli gravid eller ammer. Begrunnelse: Studieprosedyrer og legemidler som brukes i gjeldende protokoll kan komplisere graviditet eller overføres til ammende barn. Vurderingsverktøy/er: Uringraviditetstester vil bli utført i begynnelsen av hvert skanningsbesøk.

MAI vil beholde skjønn for å ekskludere basert på mindre ekstreme laboratorieresultater. Etter at screeningsprosessen er fullført, vil MAI ta hensyn til alle data som er samlet inn for å avgjøre om det er en eksisterende medisinsk sykdom som vil kompromittere deltakelse i denne forskningen.