Redes cerebrais e suscetibilidade ao vício

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Os critérios de inclusão são os seguintes:

1. Os participantes devem ter entre 18 e 55 anos de idade. Justificativa: Muitos processos neurais mudam com a idade, incluindo os atributos e as interações entre as três redes cerebrais avaliadas no estudo. Além disso, o risco de anormalidades médicas difíceis de detectar, como infartos cerebrais silenciosos, aumenta com a idade. Ferramenta(s) de avaliação: carteira de motorista, certidão de nascimento ou outras formas de identificação emitidas pelo governo.
2. Os participantes devem ser destros. Justificativa: Alguns dos processos neurais avaliados neste protocolo podem estar lateralizados no cérebro. Para reduzir a variação potencial, os participantes deverão ser destros. Ferramenta(s) de avaliação: Edinburgh Handedness Inventory.
3. Os participantes devem estar em boas condições de saúde. Justificativa: Muitas doenças podem alterar os sinais de fMRI, bem como o funcionamento neural. Ferramenta(s) de avaliação: Os participantes fornecerão um breve histórico de saúde durante a triagem por telefone e passarão por um histórico médico e exame físico com um clínico do IRP.
4. Os participantes devem estar livres de dependência de substâncias ao longo da vida e livres de abuso de substâncias nos últimos 2 anos, para qualquer substância, incluindo nicotina, álcool, medicamentos prescritos e drogas ilícitas, de acordo com os critérios diagnósticos do DSM-IV. Com relação ao uso de tabaco, os participantes não devem ser fumantes atuais e nunca devem ter sido fumantes diários por mais de 1 mês. Além disso, o MAI e/ou PI usará seu julgamento médico/científico caso a caso para desqualificar participantes em potencial da participação em níveis de uso mais baixos. Justificativa: O abuso ou dependência de drogas ou álcool pode resultar em déficits únicos do SNC que podem confundir os resultados. Este critério de elegibilidade é particularmente importante no estudo atual, que examina os processos neurobiológicos subjacentes à suscetibilidade à dependência de drogas na ausência e precedendo o uso crônico e o desenvolvimento de tal dependência. Ferramenta(s) de avaliação: O SCID computadorizado e a avaliação clínica de abuso/dependência de substâncias. Embora o uso recreativo/intermitente de álcool e/ou maconha seja tolerado, os indivíduos serão excluídos da participação se atenderem ao diagnóstico de abuso ou dependência do DSM-IV ao longo da vida.
5. Ambos os participantes do sexo masculino e feminino serão incluídos no estudo.
6. Embora tenhamos como alvo os homozigotos A/A e os homozigotos G/G no locus rs16969968, também permitiremos que os heterozigotos A/G

se matricular no estudo. A inscrição será aberta a todos os grupos raciais e étnicos, incluindo caucasianos, afro-americanos e asiáticos, bem como hispânicos e não hispânicos, e faremos um esforço para incluir todos os grupos raciais e étnicos, desde que todos os participantes atendam aos requisitos rs16969968 critérios de genótipo. Justificativa: As frequências alélicas no locus rs16969968 variam muito entre os grupos raciais e étnicos, tornando extremamente difícil garantir um equilíbrio de etnias entre os grupos de genótipos. Em particular, o alelo A menor de rs16969968 (o alelo Risk no estudo atual), associado ao aumento do risco de tabagismo pesado e dependência de nicotina, tem uma frequência de 0,42 em caucasianos, mas é muito raro em asiáticos (0,03) e afro-americanos (0,07) (Saccone et al., 2010b). Portanto, assumindo o Equilíbrio de Hardy-Weinberg, precisaremos recrutar aproximadamente 275 indivíduos caucasianos para

atingir a meta de inscrição de n = 40 por grupo de genótipo (ou seja, 40 A/A e 40 G/G), com os homozigotos A/A sendo o fator limitante. Para comparação, como o A/A é muito raro em afro-americanos (0,0049; ou 49 em 10.000), precisaríamos recrutar mais de 8.000 indivíduos afro-americanos para atingir nossa meta de inscrição de n = 40 para esse grupo étnico; se visássemos apenas 20 indivíduos afro-americanos em nossa amostra (mais próximo da distribuição na área de Baltimore), ainda teríamos que recrutar mais de 4.000 indivíduos afro-americanos. A frequência dos homozigotos A/A na população asiática é ainda mais assustadora (0,0009; ou 9 em 10.000). É importante ressaltar que, como a associação entre o locus rs16969968 e a gravidade do vício em nicotina foi demonstrada em todos os três grupos étnicos em uma meta-análise recente (Chen et al., 2012), argumentamos que os grupos raciais e étnicos não incluídos no estudo atual ainda se beneficiará do conhecimento básico e mecanicista adquirido com este estudo se traduzido para tratamento clínico e prevenção de abuso e dependência de nicotina no futuro. O número estimado de potenciais participantes a serem rastreados é de 300. Ferramentas de avaliação: A associação ao grupo de genótipos será determinada por genotipagem. A associação a grupos raciais e étnicos será inicialmente determinada por auto-relato. Além disso, examinaremos marcadores de informações de ancestralidade para verificar e estender a origem étnica autorreferida e testar possíveis efeitos modulatórios de grupos de ancestralidade genética específicos com relação aos efeitos rs16969968 em nossos dados.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Serão excluídos os participantes que:

1. não são adequados para serem submetidos a um experimento fMRI devido a certos dispositivos implantados (marcapasso cardíaco ou neuroestimulador, algumas articulações artificiais, pinos de metal, clipes cirúrgicos ou outras peças de metal implantadas), morfologia corporal ou claustrofobia. Justificativa: A ressonância magnética é uma das principais ferramentas de medição usadas no protocolo. Ferramenta(s) de avaliação: Os participantes em potencial preencherão um questionário de triagem de ressonância magnética e passarão por uma entrevista com um técnico de ressonância magnética. Dúvidas sobre adequação para escaneamento serão encaminhadas ao MR Medical Safety Officer. Os participantes potenciais serão questionados sobre os sintomas de claustrofobia e colocados no scanner simulado durante sua primeira visita para avaliar a possível dificuldade em tolerar o confinamento do scanner e a capacidade de caber no scanner.
2. tem coagulopatias, história de trombose venosa superficial ou profunda atual, anormalidades musculoesqueléticas que restringem a capacidade de um indivíduo de ficar deitado por longos períodos de tempo. Justificativa: as sessões de ressonância magnética exigem que os participantes fiquem deitados de costas e permaneçam perfeitamente imóveis por aproximadamente duas horas. Portanto, as condições que tornariam isso difícil (por exemplo, dor crônica nas costas, escoliose significativa) ou perigoso (por exemplo, síndrome de hipercoagulabilidade familiar, história de trombose) serão excludentes. Ferramenta(s) de avaliação: Histórico e exame físico por um clínico IRP, complementado com uma tentativa de deitar no scanner simulado para avaliar questões de conforto.
3. tem HIV ou sífilis. Justificativa: HIV e sífilis podem ter sequelas no sistema nervoso central (SNC), introduzindo assim uma variabilidade desnecessária nos dados. Instrumento(s) de avaliação: HIV oral seguido de exame de sangue se teste oral for + e RPR+ (>1:8 sem história de tratamento adequado).
4. use regularmente algumas prescrições (por exemplo, antidepressivos, benzodiazepínicos, antipsicóticos, anticonvulsivantes, barbitúricos), sem receita (por exemplo, remédio para resfriado) ou medicamentos fitoterápicos (por exemplo, Kava, Gingko biloba, erva de São João) que podem alterar o SNC função, função cardiovascular ou acoplamento neuronal-vascular. Justificativa: O uso dessas substâncias pode alterar o sinal da fMRI e/ou as funções neurais de interesse do presente estudo. Ferramenta(s) de avaliação: Histórico e triagem abrangente de drogas na urina para detectar antidepressivos, benzodiazepínicos, antipsicóticos, anticonvulsivantes e barbitúricos. O MAI/PI usará seu julgamento médico/científico caso a caso.
5. atualmente usam inibidores moderados ou fortes de CYP3A4 ou 2D6 ainda não cobertos por outros critérios de exclusão. Justificativa: Os inibidores de CYP3A4 ou 2D6 podem causar aumento leve a moderado das concentrações de haloperidol quando tomados concomitantemente, aumentando assim a possibilidade e/ou duração dos efeitos colaterais associados à administração de haloperidol. Ferramenta de avaliação: Todos os medicamentos relatados pelos participantes serão revisados ​​quanto aos seus efeitos no CYP3A4 e 2D6. Além disso, instruiremos os participantes a não consumir suco de toranja (inibidor de 2D6) nos dias de estudo.
6. tem qualquer doença neurológica atual ou um histórico de, incluindo, mas não limitado a, distúrbios convulsivos, enxaquecas frequentes ou uso de medicamentos profiláticos, esclerose múltipla, distúrbios do movimento, histórico de traumatismo craniano significativo ou tumor do SNC. Justificativa: As doenças neurológicas alteram a função do SNC e, possivelmente, o acoplamento neuronal-vascular que forma a base do sinal de fMRI. Ferramenta(s) de avaliação: História e exame físico por um clínico IRP qualificado, triagem de drogas na urina para anticonvulsivantes não revelada pela história. História de traumatismo craniano com perda de consciência superior a 30 minutos ou com sequelas pós-concussivas com duração superior a dois dias, independentemente de perda de consciência, será excludente.
7. tem qualquer transtorno psiquiátrico atual ou histórico de transtornos psiquiátricos graves, incluindo transtorno depressivo maior (será permitido um único episódio passado com pelo menos três anos sem medicação sem sintomas), esquizofrenia, transtorno bipolar ou transtorno de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH) , ou estão atualmente sob tratamento com medicamentos antidepressivos ou antipsicóticos. Justificativa: Os transtornos psiquiátricos podem ser acompanhados por alterações na estrutura e/ou função cerebral. Ferramenta(s) de avaliação: SCID computadorizado, Inventário de Depressão de Beck, Inventário de Ansiedade de Beck, Escalas de Autorrelato de TDAH para Adultos e confirmação de entrevista clínica pelo clínico.
8. são deficientes cognitivos ou deficientes de aprendizagem. Justificativa: O comprometimento cognitivo e as dificuldades de aprendizagem podem estar associados ao funcionamento cerebral alterado em regiões recrutadas durante a execução de tarefas de laboratório. A deficiência cognitiva pode afetar a capacidade de dar consentimento informado. Instrumento(s) de avaliação: Exame de história e Escala Abreviada de Inteligência Wechsler (WASI). A estimativa de QI deve ser maior ou igual a 85.
9. têm condições cardiovasculares ou cerebrovasculares significativas. Justificativa: Tais condições podem alterar o fluxo sanguíneo, o sinal fMRI e outros sinais autonômicos e aumentar os riscos associados ao uso de adesivos de nicotina. Ferramenta(s) de avaliação: História e exame físico, incluindo EKG.
10. ter QTc maior que 450. Justificativa: Haloperidol pode aumentar o risco de Torsades de Pointes e prolongamento do intervalo QTc. Instrumento de avaliação: ECG.

11. ter qualquer outra condição médica importante que, na opinião dos investigadores, comprometa a segurança de um indivíduo durante a participação. Justificativa: Muitas doenças não explicitamente cobertas aqui podem aumentar o risco ou alterar medidas de resultados importantes. Ferramenta(s) de avaliação: Histórico e exame físico por um clínico IRP e hemograma completo, exame de urina, painel químico NIDA (testes de função hepática, eletrólitos, função renal). Os seguintes valores laboratoriais resultarão na exclusão do estudo:

    1. Hemoglobina < 10 g/dl
    2. Contagem de glóbulos brancos < 2400/microL
    3. Testes de função hepática > 3 vezes o normal
    4. Glicose sérica > 200 mg/dl
    5. Proteína na urina > 2+
    6. Taxa de filtração glomerular estimada <60ml/min
12. grávida, planejando engravidar ou amamentando. Justificativa: Os procedimentos do estudo e os medicamentos utilizados no protocolo atual podem complicar a gravidez ou ser transferidos para lactentes. Ferramenta(s) de avaliação: Testes de gravidez de urina serão realizados no início de cada visita de escaneamento.

O MAI manterá a discrição de excluir com base em resultados de laboratório menos extremos. Após a conclusão do processo de triagem, o MAI levará em consideração todos os dados coletados para decidir se existe uma doença médica existente que comprometa a participação nesta pesquisa.