Reti cerebrali e suscettibilità alle dipendenze

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

I criteri di inclusione sono i seguenti:

1. I partecipanti devono avere un'età compresa tra i 18 e i 55 anni. Giustificazione: molti processi neurali cambiano con l'età, inclusi gli attributi e le interazioni tra le tre reti cerebrali valutate nello studio. Inoltre, il rischio di anomalie mediche difficili da rilevare come gli infarti cerebrali silenti aumenta con l'età. Strumenti di valutazione: patente di guida, certificato di nascita o altre forme di identificazione rilasciate dal governo.
2. I partecipanti devono essere destrimani. Giustificazione: alcuni dei processi neurali valutati in questo protocollo possono essere lateralizzati nel cervello. Al fine di ridurre la potenziale varianza, i partecipanti dovranno essere destrimani. Strumento/i di valutazione: Edinburgh Handedness Inventory.
3. I partecipanti devono essere in buona salute. Giustificazione: molte malattie possono alterare i segnali fMRI così come il funzionamento neurale. Strumenti di valutazione: i partecipanti forniranno una breve storia clinica durante lo screening telefonico e si sottoporranno a una storia medica e a un esame fisico con un medico IRP.
4. I partecipanti devono essere privi di dipendenza da sostanze a vita e privi di abuso di sostanze negli ultimi 2 anni, per qualsiasi sostanza, inclusi nicotina, alcol, farmaci da prescrizione e droghe illecite, secondo i criteri diagnostici del DSM-IV. Per quanto riguarda l'uso del tabacco, i partecipanti non devono essere fumatori attuali e non devono mai essere stati fumatori giornalieri per più di 1 mese. Inoltre, il MAI e/o il PI utilizzeranno il proprio giudizio medico/scientifico caso per caso per squalificare i potenziali partecipanti dalla partecipazione a livelli inferiori di utilizzo. Giustificazione: l'abuso o la dipendenza da droghe o alcol può provocare deficit unici del SNC che potrebbero confondere i risultati. Questo criterio di ammissibilità è particolarmente importante nel presente studio, che esamina i processi neurobiologici alla base della suscettibilità alla tossicodipendenza in assenza e precedente all'uso cronico e allo sviluppo di tale dipendenza. Strumenti di valutazione: la SCID computerizzata e la valutazione clinica dell'abuso/dipendenza da sostanze. Mentre l'uso ricreativo/intermittente di alcol e/o marijuana sarà tollerato, gli individui saranno esclusi dalla partecipazione se incontrano una diagnosi di abuso o dipendenza DSM-IV a vita.
5. Sia i partecipanti di sesso maschile che quelli di sesso femminile saranno arruolati nello studio.
6. Mentre mireremo agli omozigoti A/A e agli omozigoti G/G nel locus rs16969968, consentiremo anche agli eterozigoti A/G di

diventare iscritti allo studio. L'iscrizione sarà aperta a tutti i gruppi razziali ed etnici, inclusi caucasici, afroamericani e asiatici, nonché ispanici e non ispanici, e faremo uno sforzo per includere tutti i gruppi razziali ed etnici purché tutti i partecipanti soddisfino i rs16969968 criteri del genotipo. Motivazione: le frequenze alleliche nel locus rs16969968 variano notevolmente tra gruppi razziali ed etnici, rendendo estremamente difficile garantire un equilibrio di etnie tra i gruppi genotipici. In particolare, l'allele minore A di rs16969968 (l'allele di rischio nel presente studio), associato all'aumento del rischio di fumo pesante e dipendenza da nicotina, ha una frequenza di 0,42 nei caucasici, ma è molto raro negli asiatici (0,03) e negli afroamericani (0,07) (Saccone et al., 2010b). Pertanto, assumendo l'equilibrio di Hardy-Weinberg, avremo bisogno di reclutare circa 275 soggetti caucasici per

raggiungere l'obiettivo di iscrizione di n = 40 per gruppo genotipico (ovvero 40 A/A e 40 G/G), con gli omozigoti A/A come fattore limitante. Per fare un confronto, poiché l'A/A è molto raro negli afroamericani (0,0049; o 49 su 10.000), avremmo bisogno di reclutare oltre 8.000 soggetti afroamericani per raggiungere il nostro obiettivo di iscrizione di n = 40 per quel gruppo etnico; se puntassimo a soli 20 soggetti afroamericani nel nostro campione (più vicino alla distribuzione nell'area di Baltimora), dovremmo comunque reclutare oltre 4.000 soggetti afroamericani. La frequenza degli omozigoti A/A nella popolazione asiatica è ancora più scoraggiante (0,0009; o 9 su 10.000). È importante sottolineare che, poiché l'associazione tra il locus rs16969968 e la gravità della dipendenza da nicotina è stata dimostrata in tutti e tre i gruppi etnici in una recente meta-analisi (Chen et al., 2012), sosteniamo che i gruppi razziali ed etnici non arruolati nel presente studio trarranno ancora vantaggio dalle conoscenze meccanicistiche di base acquisite da questo studio se tradotte in trattamento clinico e prevenzione dell'abuso e della dipendenza da nicotina in futuro. Il numero stimato di potenziali partecipanti da sottoporre a screening è di 300. Strumenti di valutazione: l'appartenenza al gruppo genotipico sarà determinata mediante genotipizzazione. L'appartenenza a gruppi etnici e razziali sarà inizialmente determinata dall'autovalutazione. Inoltre, esamineremo i marcatori di informazioni sull'ascendenza per verificare ed estendere l'origine etnica auto-riportata e per testare i possibili effetti modulatori di specifici gruppi di ascendenza genetica rispetto agli effetti rs16969968 nei nostri dati.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Saranno esclusi i partecipanti che:

1. non sono adatti a sottoporsi a un esperimento fMRI a causa di alcuni dispositivi impiantati (pacemaker cardiaco o neurostimolatore, alcune articolazioni artificiali, perni metallici, clip chirurgiche o altre parti metalliche impiantate), morfologia corporea o claustrofobia. Motivazione: la scansione RM è uno dei principali strumenti di misurazione utilizzati nel protocollo. Strumenti di valutazione: i potenziali partecipanti compileranno un questionario di screening MRI e si sottoporranno a un colloquio con un tecnico MR. Le domande relative all'idoneità alla scansione saranno sottoposte al responsabile della sicurezza medica RM. I potenziali partecipanti verranno interrogati sui sintomi della claustrofobia e inseriti nel finto scanner durante la loro prima visita per valutare la possibile difficoltà a tollerare il confinamento dello scanner e la capacità di adattarsi allo scanner.
2. ha coagulopatie, anamnesi di trombosi venosa superficiale o profonda in corso, anomalie muscoloscheletriche che limitano la capacità di un individuo di stare sdraiato per lunghi periodi di tempo. Giustificazione: le sessioni di scansione RM richiedono ai partecipanti di sdraiarsi sulla schiena e rimanere perfettamente immobili per circa due ore. Pertanto, le condizioni che lo renderebbero difficile (ad es. mal di schiena cronico, scoliosi significativa) o pericolosi (ad es. sindrome da ipercoagulabilità familiare, anamnesi di trombosi) saranno esclusi. Strumenti di valutazione: anamnesi ed esame fisico da parte di un medico IRP, integrati da una prova di sdraiarsi nel finto scanner per valutare i problemi di comfort.
3. hanno l'HIV o la sifilide. Motivazione: sia l'HIV che la sifilide possono avere sequele del sistema nervoso centrale (SNC), introducendo così un'inutile variabilità nei dati. Strumenti di valutazione: HIV orale seguito da esame del sangue se il test orale è + e RPR+ (>1:8 senza anamnesi di trattamento adeguato).
4. usa regolarmente alcune prescrizioni (ad es. antidepressivi, benzodiazepine, antipsicotici, anticonvulsivanti, barbiturici), farmaci da banco (ad es. medicine per il raffreddore) o farmaci erboristici (ad es. Kava, Gingko biloba, erba di San Giovanni) che possono alterare il sistema nervoso centrale funzione, funzione cardiovascolare o accoppiamento neuronale-vascolare. Giustificazione: L'uso di queste sostanze può alterare il segnale fMRI e/o le funzioni neurali di interesse nel presente studio. Strumenti di valutazione: anamnesi e screening completo dei farmaci nelle urine per rilevare antidepressivi, benzodiazepine, antipsicotici, anticonvulsivanti e barbiturici. L'AMI/PI utilizzerà il proprio giudizio medico/scientifico caso per caso.
5. attualmente utilizzano inibitori moderati o forti del CYP3A4 o 2D6 non già coperti da altri criteri di esclusione. Giustificazione: Gli inibitori del CYP3A4 o 2D6 possono causare un aumento da lieve a moderato delle concentrazioni di aloperidolo se assunti in concomitanza, aumentando così la possibilità e/o la durata degli effetti collaterali associati alla somministrazione di aloperidolo. Strumento di valutazione: tutti i farmaci segnalati dai partecipanti saranno esaminati per i loro effetti su CYP3A4 e 2D6. Inoltre, istruiremo i partecipanti a non consumare succo di pompelmo (inibitore 2D6) nei giorni di studio.
6. ha malattie neurologiche in corso o pregresse tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, disturbi convulsivi, frequenti emicranie o farmaci per la profilassi, sclerosi multipla, disturbi del movimento, storia di trauma cranico significativo o tumore del sistema nervoso centrale. Giustificazione: le malattie neurologiche alterano la funzione del SNC e, possibilmente, l'accoppiamento neuronale-vascolare che costituisce la base del segnale fMRI. Strumenti di valutazione: anamnesi ed esame fisico da parte di un medico IRP qualificato, screening dei farmaci nelle urine per anticonvulsivanti non rilevati dall'anamnesi. L'anamnesi di trauma cranico con perdita di coscienza superiore a 30 minuti o con sequele post-concussive di durata superiore a due giorni, indipendentemente dalla perdita di coscienza, sarà esclusa.
7. ha qualsiasi disturbo psichiatrico attuale o una storia di disturbi psichiatrici maggiori, incluso il disturbo depressivo maggiore (sarà consentito un singolo episodio passato con almeno tre anni senza farmaci senza sintomi), schizofrenia, disturbo bipolare o disturbo da deficit di attenzione / iperattività (ADHD) , o sono attualmente in trattamento con farmaci antidepressivi o antipsicotici. Giustificazione: i disturbi psichiatrici possono essere accompagnati da alterazioni nella struttura e/o funzione del cervello. Strumenti di valutazione: SCID computerizzato, Beck Depression Inventory, Beck Anxiety Inventory, Adult ADHD Self-Report Scales e conferma del colloquio clinico da parte del medico.
8. hanno problemi cognitivi o difficoltà di apprendimento. Motivazione: Il deterioramento cognitivo e le difficoltà di apprendimento possono essere associate a un funzionamento cerebrale alterato nelle regioni reclutate durante l'esecuzione di attività di laboratorio. Il deterioramento cognitivo può influenzare la capacità di dare il consenso informato. Strumenti di valutazione: esame della storia e Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence (WASI). La stima del QI deve essere maggiore o uguale a 85.
9. hanno condizioni cardiovascolari o cerebrovascolari significative. Giustificazione: tali condizioni possono alterare il flusso sanguigno, il segnale fMRI e altri segnali autonomici e aumentare i rischi associati all'uso di cerotti alla nicotina. Strumenti di valutazione: Anamnesi ed esame fisico, incluso ECG.
10. hanno un QTc maggiore di 450. Giustificazione: l'aloperidolo può aumentare il rischio di torsioni di punta e il prolungamento dell'intervallo QTc. Strumento di valutazione: ECG.

11. avere qualsiasi altra condizione medica importante che, secondo gli investigatori, comprometterebbe la sicurezza di un individuo durante la partecipazione. Motivazione: molte malattie non esplicitamente trattate qui possono aumentare il rischio o alterare importanti misure di esito. Strumenti di valutazione: anamnesi ed esame fisico da parte di un medico IRP ed emocromo, analisi delle urine, pannello chimico NIDA (test di funzionalità epatica, elettroliti, funzionalità renale). I seguenti valori di laboratorio comporteranno l'esclusione dallo studio:

    1. Emoglobina < 10 g/dl
    2. Conta dei globuli bianchi < 2400/microL
    3. Test di funzionalità epatica > 3 volte il normale
    4. Glicemia > 200 mg/dl
    5. Proteine ​​urinarie > 2+
    6. Velocità di filtrazione glomerulare stimata <60 ml/min
12. gravidanza, pianificazione di una gravidanza o allattamento. Motivazione: le procedure di studio ei farmaci utilizzati nel protocollo attuale possono complicare la gravidanza o essere trasferiti ai bambini che allattano. Strumenti di valutazione: i test di gravidanza sulle urine saranno condotti all'inizio di ogni visita di scansione.

L'AMI manterrà la discrezionalità di escludere sulla base di risultati di laboratorio meno estremi. Dopo che il processo di screening è stato completato, il MAI terrà conto di tutti i dati raccolti al fine di decidere se esiste una malattia medica esistente che comprometterebbe la partecipazione a questa ricerca.