Hjernenetværk og afhængighedsfølsomhed

• INKLUSIONSKRITERIER:

Inklusionskriterierne er som følger:

1. Deltagerne skal være mellem 18-55 år. Begrundelse: Mange neurale processer ændrer sig med alderen, herunder egenskaberne ved og interaktionerne mellem de tre hjernenetværk, der er vurderet i undersøgelsen. Derudover stiger risikoen for svære at opdage medicinske abnormiteter såsom tavse hjerneinfarkter med alderen. Vurderingsværktøj(er): kørekort, fødselsattest eller andre statsudstedte former for identifikation.
2. Deltagerne skal være højrehåndede. Begrundelse: Nogle af de neurale processer, der vurderes i denne protokol, kan være lateraliserede i hjernen. For at reducere potentiel varians skal deltagerne være højrehåndede. Vurderingsværktøj(er): Edinburgh Handedness Inventory.
3. Deltagerne skal være ved godt helbred. Begrundelse: Mange sygdomme kan ændre fMRI-signaler såvel som neurale funktioner. Vurderingsværktøj(er): Deltagerne vil give en kort helbredshistorie under telefonscreening og gennemgå en sygehistorie og fysisk undersøgelse med en IRP-kliniker.
4. Deltagerne skal være fri for livslang stofafhængighed og fri for stofmisbrug inden for de sidste 2 år for ethvert stof, herunder nikotin, alkohol, receptpligtig medicin og illegale stoffer i henhold til DSM-IV diagnostiske kriterier. Med hensyn til tobaksbrug må deltagerne ikke være nuværende rygere og må aldrig have været daglige rygere i mere end 1 måned. Derudover vil MAI og/eller PI bruge deres medicinske/videnskabelige vurdering fra sag til sag for at diskvalificere potentielle deltagere fra deltagelse på lavere niveauer. Begrundelse: Misbrug eller afhængighed af stoffer eller alkohol kan resultere i unikke CNS-underskud, der kan forvirre resultater. Dette berettigelseskriterium er særligt vigtigt i den aktuelle undersøgelse, som undersøger de neurobiologiske processer, der ligger til grund for modtageligheden for lægemiddelafhængighed i fravær af og forudgående, kronisk brug og udviklingen af ​​en sådan afhængighed. Vurderingsværktøj(er): Den computeriserede SCID og klinisk stofmisbrug/afhængighedsvurdering. Mens rekreativ/intermitterende brug af alkohol og/eller marihuana vil blive tolereret, vil enkeltpersoner blive udelukket fra deltagelse, hvis de opfylder livstids-DSM-IV-diagnosen for misbrug eller afhængighed.
5. Både mandlige og kvindelige deltagere vil blive optaget i undersøgelsen.
6. Selvom vi vil målrette A/A-homozygoterne og G/G-homozygoterne på rs16969968-locuset, vil vi også tillade A/G-heterozygoterne at

blive optaget på studiet. Tilmeldingen vil være åben for alle race- og etniske grupper, herunder kaukasiere, afroamerikanere og asiater, såvel som latinamerikanere og ikke-spansktalende, og vi vil gøre en indsats for at inkludere alle race- og etniske grupper, så længe alle deltagere møder rs16969968 genotypekriterier. Begrundelse: Allelfrekvenserne på rs16969968 locus varierer meget mellem race og etniske grupper, hvilket gør det ekstremt vanskeligt at sikre en balance mellem etniciteter på tværs af genotypegrupperne. Især den mindre A-allel af rs16969968 (Risk-allelen i den aktuelle undersøgelse), forbundet med øget risiko for kraftig rygning og nikotinafhængighed, har en frekvens på 0,42 hos kaukasiere, men er meget sjælden hos asiater (0,03) og afroamerikanere (0,07) (Saccone et al., 2010b). Derfor, hvis vi antager Hardy-Weinberg ligevægt, bliver vi nødt til at rekruttere cirka 275 kaukasiske forsøgspersoner for at

opfylde tilmeldingsmålet på n = 40 pr. genotypegruppe (dvs. 40 A/A og 40 G/G), hvor A/A-homozygoterne er den begrænsende faktor. Til sammenligning, fordi A/A er meget sjælden hos afroamerikanere (0,0049; eller 49 ud af 10.000), ville vi skulle rekruttere over 8.000 afroamerikanske forsøgspersoner for at opfylde vores tilmeldingsmål på n = 40 for den etniske gruppe; hvis vi sigtede mod kun 20 afroamerikanske forsøgspersoner i vores stikprøve (tættere på fordelingen i Baltimore-området), ville vi stadig skulle rekruttere over 4.000 afroamerikanske forsøgspersoner. Hyppigheden af ​​A/A-homozygoterne i den asiatiske befolkning er endnu mere skræmmende (0,0009; eller 9 ud af 10.000). Det er vigtigt, fordi sammenhængen mellem rs16969968 locus og nikotinafhængigheds sværhedsgrad er blevet påvist i alle tre etniske grupper i en nylig meta-analyse (Chen et al., 2012), argumenterer vi for, at de racemæssige og etniske grupper ikke er tilmeldt den aktuelle undersøgelse vil stadig drage fordel af grundlæggende, mekanistisk viden opnået fra denne undersøgelse, hvis den omsættes til klinisk behandling og forebyggelse af nikotinmisbrug og -afhængighed i fremtiden. Det anslåede antal potentielle deltagere, der skal screenes, er 300. Vurderingsværktøjer: Medlemskab af genotypegruppe vil blive bestemt ved genotypebestemmelse. Racemæssig og etnisk gruppemedlemskab vil i første omgang blive bestemt ved selvrapportering. Derudover vil vi undersøge herkomstinformationsmarkører for at verificere og udvide den selvrapporterede etniske baggrund og for at teste for mulige modulerende effekter af specifikke genetiske herkomstgrupper med hensyn til rs16969968-effekterne i vores data.

EXKLUSIONSKRITERIER:

Deltagere vil blive udelukket, hvis de:

1. er ikke egnede til at gennemgå et fMRI-eksperiment på grund af visse implanterede enheder (pacemaker eller neurostimulator, nogle kunstige led, metalstifter, kirurgiske clips eller andre implanterede metaldele), kropsmorfologi eller klaustrofobi. Begrundelse: MR-scanning er et af de primære måleværktøjer, der anvendes i protokollen. Vurderingsværktøj(er): Potentielle deltagere vil udfylde et MR-screeningsspørgeskema og gennemgå et interview med en MR-teknolog. Spørgsmål vedrørende egnethed til scanning vil blive henvist til MR Medical Safety Officer. Potentielle deltagere vil blive udspurgt om symptomer på klaustrofobi og anbragt i mock-scanneren under deres første besøg for at vurdere for mulige vanskeligheder med at tolerere indespærring af scanneren og for evnen til at passe ind i scanneren.
2. har koagulopatier, historie med aktuelle overfladiske eller dyb venetrombose, muskuloskeletale abnormiteter, der begrænser en persons evne til at ligge fladt i længere perioder. Begrundelse: MR-scanningssessioner kræver, at deltagerne ligger fladt på ryggen og forbliver helt stille i cirka to timer. Derfor er forhold, der ville gøre det vanskeligt (f.eks. kroniske rygsmerter, betydelig skoliose) eller farlige (f.eks. familiært hyperkoagulabilitetssyndrom, anamnese med trombose) vil være ekskluderende. Vurderingsværktøj(er): Anamnese og fysisk undersøgelse af en IRP-kliniker, suppleret med et forsøg med at ligge i mock-scanneren for at vurdere komfortproblemer.
3. har hiv eller syfilis. Begrundelse: HIV og syfilis kan begge have følgesygdomme i centralnervesystemet (CNS), hvilket indfører unødvendig variation i dataene. Vurderingsværktøj(er): Oral HIV efterfulgt af blodprøve, hvis oral test er + og RPR+ (>1:8 uden anamnese med tilstrækkelig behandling).
4. bruger regelmæssigt nogle recepter (f.eks. antidepressiva, benzodiazepiner, antipsykotika, krampestillende midler, barbiturater), håndkøbsmedicin (f.eks. forkølelsesmedicin) eller naturlægemidler (f.eks. Kava, Gingko biloba, perikon), der kan ændre CNS funktion, kardiovaskulær funktion eller neuronal-vaskulær kobling. Begrundelse: Brugen af ​​disse stoffer kan ændre fMRI-signalet og/eller neurale funktioner af interesse i den aktuelle undersøgelse. Vurderingsværktøj(er): Anamnese og omfattende urinmedicinsk screening for at påvise antidepressiva, benzodiazepiner, antipsykotika, antikonvulsiva og barbiturater. MAI/PI vil bruge deres medicinske/videnskabelige vurdering fra sag til sag.
5. bruger i øjeblikket moderate eller stærke CYP3A4- eller 2D6-hæmmere, som ikke allerede er omfattet af andre eksklusionskriterier. Begrundelse: Hæmmere af CYP3A4 eller 2D6 kan forårsage let til moderat forhøjede haloperidolkoncentrationer, når de tages samtidigt, og derved øge muligheden og/eller varigheden af ​​bivirkninger forbundet med haloperidoladministration. Vurderingsværktøj: Alle medicin rapporteret af deltagerne vil blive gennemgået for deres virkninger på CYP3A4 og 2D6. Derudover vil vi instruere deltagerne i ikke at indtage grapefrugtjuice (2D6-hæmmer) på studiedage.
6. har nogen aktuel eller en historie med neurologiske sygdomme, herunder, men ikke begrænset til, anfaldslidelser, hyppig migræne eller på profylaksemedicin, multipel sklerose, bevægelsesforstyrrelser, historie med betydelig hovedtraume eller CNS-tumor. Begrundelse: Neurologiske sygdomme ændrer CNS-funktionen og muligvis den neuronale-vaskulære kobling, der danner grundlaget for fMRI-signalet. Vurderingsværktøj(er): Anamnese og fysisk undersøgelse af en kvalificeret IRP-kliniker, urinlægemiddelscreening for antikonvulsiva, der ikke er oplyst af historien. Anamnese med hovedtraume med bevidsthedstab på mere end 30 minutter eller med følgesygdomme efter hjernerystelse, der varer mere end to dage, uanset bevidsthedstab, vil være ekskluderende.
7. har nogen aktuelle eller en historie med alvorlige psykiatriske lidelser, herunder svær depressiv lidelse (en enkelt tidligere episode med mindst tre år symptomfri fri medicin vil være tilladt), skizofreni, bipolar lidelse eller opmærksomhedsunderskud/hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD) , eller er i øjeblikket under antidepressiv eller antipsykotisk medicinbehandling. Begrundelse: Psykiatriske lidelser kan være ledsaget af ændringer i hjernens struktur og/eller funktion. Vurderingsværktøj(er): Computerstyret SCID, Beck Depression Inventory, Beck Anxiety Inventory, Adult ADHD Self-Report Scales og klinisk interviewbekræftelse af kliniker.
8. er kognitivt svækkede eller indlæringsvanskeligheder. Begrundelse: Kognitiv svækkelse og indlæringsvanskeligheder kan være forbundet med ændret hjernefunktion i regioner, der rekrutteres under udførelsen af ​​laboratorieopgaver. Kognitiv svækkelse kan påvirke ens evne til at give informeret samtykke. Vurderingsværktøj(er): Historieeksamen og Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence (WASI). IQ-estimat skal være større end eller lig med 85.
9. har betydelige kardiovaskulære eller cerebrovaskulære tilstande. Begrundelse: Sådanne tilstande kan ændre blodgennemstrømningen, fMRI-signalet og andre autonome signaler og øge risici forbundet med brug af nikotinplaster. Vurderingsværktøj(er): Historie og fysisk undersøgelse, inklusive EKG.
10. har QTc større end 450. Begrundelse: Haloperidol kan øge risikoen for Torsades de Pointes og QTc-forlængelse. Vurderingsværktøj: EKG.

11. har enhver anden alvorlig medicinsk tilstand, som efter efterforskernes opfattelse ville kompromittere en persons sikkerhed under deltagelse. Begrundelse: Mange sygdomme, der ikke udtrykkeligt er dækket her, kan øge risikoen eller ændre vigtige resultatmål. Vurderingsværktøj(er): Anamnese og fysisk undersøgelse af en IRP-kliniker og CBC, urinanalyse, NIDA-kemipanel (leverfunktionstest, elektrolytter, nyrefunktion). Følgende laboratorieværdier vil resultere i udelukkelse fra undersøgelsen:

    1. Hæmoglobin < 10 g/dl
    2. Antal hvide blodlegemer < 2400/mikroL
    3. Leverfunktionstest > 3 gange normal
    4. Serumglukose > 200 mg/dl
    5. Urinprotein > 2+
    6. Estimeret glomerulær filtrationshastighed <60ml/min
12. gravid, planlægger at blive gravid eller ammer. Begrundelse: Undersøgelsesprocedurer og lægemidler, der anvendes i den nuværende protokol, kan komplicere graviditet eller overføres til ammende børn. Vurderingsværktøj/er: Uringraviditetstest vil blive udført i begyndelsen af ​​hvert scanningsbesøg.

MAI vil bevare skøn til at udelukke baseret på mindre ekstreme laboratorieresultater. Efter at screeningsprocessen er afsluttet, vil MAI tage hensyn til alle indsamlede data for at afgøre, om der er en eksisterende medicinsk sygdom, som ville kompromittere deltagelse i denne forskning.