Hjärnnätverk och mottaglighet för beroende

• INKLUSIONSKRITERIER:

Inklusionskriterierna är följande:

1. Deltagare måste vara mellan 18-55 år. Motivering: Många neurala processer förändras med åldern, inklusive egenskaperna hos och interaktioner mellan de tre hjärnnätverk som bedöms i studien. Dessutom ökar risken för svårupptäckta medicinska avvikelser som tysta hjärninfarkter med åldern. Bedömningsverktyg: körkort, födelsebevis eller andra statligt utfärdade former av identifiering.
2. Deltagare måste vara högerhänta. Motivering: Vissa av de neurala processer som bedöms i detta protokoll kan vara lateraliserade i hjärnan. För att minska potentiell varians kommer deltagarna att behöva vara högerhänta. Bedömningsverktyg: Edinburgh Handedness Inventory.
3. Deltagarna måste vara vid god hälsa. Motivering: Många sjukdomar kan förändra fMRI-signaler såväl som neurala funktioner. Utvärderingsverktyg: Deltagarna kommer att ge en kort hälsoanamnes under telefonscreening och genomgå en medicinsk historia och fysisk undersökning med en IRP-läkare.
4. Deltagarna måste vara fria från livslång substansberoende och fria från drogmissbruk under de senaste 2 åren för alla substanser, inklusive nikotin, alkohol, receptbelagda droger och olagliga droger, enligt DSM-IV diagnostiska kriterier. När det gäller tobaksbruk får deltagarna inte vara nuvarande rökare och får aldrig ha varit dagligrökare i mer än 1 månad. Dessutom kommer MAI och/eller PI att använda sin medicinska/vetenskapliga bedömning från fall till fall för att diskvalificera potentiella deltagare från deltagande på lägre användningsnivåer. Motivering: Missbruk eller beroende av droger eller alkohol kan resultera i unika CNS-brister som kan förvirra resultaten. Detta valbarhetskriterium är särskilt viktigt i den aktuella studien, som undersöker de neurobiologiska processer som ligger till grund för mottaglighet för drogberoende i frånvaro av, och föregående, kronisk användning och utvecklingen av sådant beroende. Bedömningsverktyg: Den datoriserade SCID och kliniska missbruks-/beroendebedömningen. Även om rekreations/intermittent användning av alkohol och/eller marijuana tolereras, kommer individer att uteslutas från deltagande om de möter livstids DSM-IV-diagnos av missbruk eller beroende.
5. Både manliga och kvinnliga deltagare kommer att inkluderas i studien.
6. Medan vi kommer att inrikta oss på A/A-homozygoterna och G/G-homozygoterna på rs16969968-lokuset kommer vi också att tillåta A/G-heterozygoterna att

bli inskriven i studien. Registreringen kommer att vara öppen för alla ras- och etniska grupper, inklusive kaukasier, afroamerikaner och asiater, såväl som latinamerikaner och icke-latinamerikaner, och vi kommer att anstränga oss för att inkludera alla ras- och etniska grupper så länge som alla deltagare möter rs16969968 genotypkriterier. Motivering: Allelfrekvenserna vid rs16969968-lokuset varierar kraftigt mellan ras och etniska grupper, vilket gör det extremt svårt att säkerställa en balans mellan etniciteter över genotypgrupperna. I synnerhet den mindre A-allelen av rs16969968 (riskallelen i den aktuella studien), associerad med ökad risk för kraftig rökning och nikotinberoende, har en frekvens på 0,42 hos kaukasier, men är mycket sällsynt hos asiater (0,03) och afroamerikaner (0,07) (Saccone et al., 2010b). Därför, om vi antar Hardy-Weinberg-jämvikten, kommer vi att behöva rekrytera cirka 275 kaukasiska försökspersoner för att

uppfylla inskrivningsmålet på n = 40 per genotypgrupp (dvs 40 A/A och 40 G/G), där A/A-homozygoterna är den begränsande faktorn. Som jämförelse, eftersom A/A är mycket sällsynt hos afroamerikaner (0,0049; eller 49 av 10 000), skulle vi behöva rekrytera över 8 000 afroamerikanska ämnen för att nå vårt inskrivningsmål på n = 40 för den etniska gruppen; om vi bara siktade på 20 afroamerikanska ämnen i vårt urval (närmare fördelningen i Baltimore-området), skulle vi fortfarande behöva rekrytera över 4 000 afroamerikanska ämnen. Frekvensen av A/A-homozygoter i den asiatiska befolkningen är ännu mer skrämmande (0,0009; eller 9 av 10 000). Viktigt, eftersom sambandet mellan rs16969968 locus och nikotinberoendes svårighetsgrad har visats i alla tre etniska grupper i en nyligen genomförd metaanalys (Chen et al., 2012), hävdar vi att de ras- och etniska grupperna inte var inskrivna i den aktuella studien kommer fortfarande att dra nytta av grundläggande, mekanistisk kunskap från denna studie om den översätts till klinisk behandling och förebyggande av nikotinmissbruk och -beroende i framtiden. Det uppskattade antalet potentiella deltagare som ska screenas är 300. Bedömningsverktyg: Medlemskap i genotypgrupp kommer att bestämmas genom genotypning. Ras och etnisk gruppmedlemskap kommer initialt att bestämmas genom självrapportering. Dessutom kommer vi att undersöka anorinformationsmarkörer för att verifiera och utöka den självrapporterade etniska bakgrunden och för att testa för möjliga modulerande effekter av specifika genetiska härkomstgrupper med avseende på rs16969968-effekterna i våra data.

EXKLUSIONS KRITERIER:

Deltagare kommer att uteslutas om de:

1. är inte lämpliga att genomgå ett fMRI-experiment på grund av vissa implanterade enheter (hjärtpacemaker eller neurostimulator, vissa konstgjorda leder, metallstift, kirurgiska klämmor eller andra implanterade metalldelar), kroppsmorfologi eller klaustrofobi. Motivering: MR-skanning är ett av de primära mätverktygen som används i protokollet. Bedömningsverktyg: Blivande deltagare kommer att fylla i ett MR-screeningsenkät och genomgå en intervju med en MR-teknolog. Frågor om lämplighet för skanning hänvisas till MR Medical Safety Officer. Potentiella deltagare kommer att förhöras om symtom på klaustrofobi och placeras i den skenbara skannern under sitt första besök för att bedöma eventuella svårigheter att tolerera instängningen av skannern och för förmågan att passa in i skannern.
2. har koagulopatier, historia av, aktuell ytlig eller djup ventrombos, muskuloskeletala avvikelser som begränsar en individs förmåga att ligga platt under längre perioder. Motivering: MR-skanningssessioner kräver att deltagarna ligger platt på rygg och förblir helt stilla i cirka två timmar. Därför kan förhållanden som skulle göra det svårt (t.ex. kronisk ryggsmärta, betydande skolios) eller farlig (t.ex. familjärt hyperkoagulabilitetssyndrom, trombos i anamnesen) kommer att vara uteslutande. Bedömningsverktyg(er): Anamnes och fysisk undersökning av en IRP-kliniker, kompletterat med ett försök att ligga i skenskannern för att bedöma komfortproblem.
3. har hiv eller syfilis. Motivering: Hiv och syfilis kan båda ha följdsjukdomar från det centrala nervsystemet (CNS), vilket leder till onödig variation i uppgifterna. Bedömningsverktyg: Oral HIV följt av blodprov om oralt test är + och RPR+ (>1:8 utan adekvat behandling).
4. använd regelbundet vissa recept (t.ex. antidepressiva medel, bensodiazepiner, antipsykotika, antikonvulsiva medel, barbiturater), receptfria (t.ex. förkylningsmedicin) eller örtmediciner (t.ex. Kava, Gingko biloba, johannesört) som kan förändra CNS funktion, kardiovaskulär funktion eller neuronal-vaskulär koppling. Motivering: Användningen av dessa substanser kan förändra fMRI-signalen och/eller neurala funktioner av intresse i den aktuella studien. Utvärderingsverktyg: Historik och omfattande urinläkemedelsscreening för att upptäcka antidepressiva medel, bensodiazepiner, antipsykotika, antikonvulsiva medel och barbiturater. MAI/PI kommer att använda sin medicinska/vetenskapliga bedömning från fall till fall.
5. använder för närvarande måttliga eller starka CYP3A4- eller 2D6-hämmare som inte redan omfattas av andra uteslutningskriterier. Motivering: Hämmare av CYP3A4 eller 2D6 kan orsaka lätt till måttligt ökade haloperidolkoncentrationer när de tas samtidigt, vilket ökar möjligheten och/eller varaktigheten av biverkningar i samband med administrering av haloperidol. Bedömningsverktyg: Alla mediciner som rapporterats av deltagarna kommer att granskas för deras effekter på CYP3A4 och 2D6. Dessutom kommer vi att instruera deltagarna att inte konsumera grapefruktjuice (2D6-hämmare) på studiedagar.
6. har någon aktuell eller en historia av neurologiska sjukdomar inklusive, men inte begränsat till, krampanfall, frekventa migrän eller på profylaxmedicin, multipel skleros, rörelsestörningar, historia av betydande huvudtrauma eller CNS-tumör. Motivering: Neurologiska sjukdomar förändrar CNS-funktionen och eventuellt den neuronala-vaskulära kopplingen som ligger till grund för fMRI-signalen. Utvärderingsverktyg: Anamnes och fysisk undersökning av en kvalificerad IRP-läkare, urinläkemedelsscreening för antikonvulsiva medel som inte avslöjas av historien. Historik med huvudtrauma med medvetslöshet på mer än 30 minuter eller med följdsjukdomar efter hjärnskakning som varar mer än två dagar, oavsett medvetslöshet, kommer att vara uteslutande.
7. har någon pågående eller en historia av allvarliga psykiatriska störningar, inklusive allvarlig depressiv sjukdom (en tidigare episod med minst tre år symtomfri medicinering kommer att tillåtas), schizofreni, bipolär sjukdom eller uppmärksamhetsbrist/hyperaktivitetsstörning (ADHD) , eller är för närvarande under antidepressiv eller antipsykotisk medicinbehandling. Motivering: Psykiatriska störningar kan åtföljas av förändringar i hjärnans struktur och/eller funktion. Bedömningsverktyg: datoriserad SCID, Beck Depression Inventory, Beck Anxiety Inventory, Adult ADHD Self-Report Scales och klinisk intervjubekräftelse av läkare.
8. är kognitivt nedsatt eller inlärningssvårigheter. Motivering: Kognitiv funktionsnedsättning och inlärningssvårigheter kan vara förknippade med förändrad hjärnfunktion i regioner som rekryteras under laboratoriearbete. Kognitiv funktionsnedsättning kan påverka ens förmåga att ge informerat samtycke. Bedömningsverktyg: Historieundersökning och Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence (WASI). IQ-uppskattning måste vara större än eller lika med 85.
9. har betydande kardiovaskulära eller cerebrovaskulära tillstånd. Motivering: Sådana tillstånd kan förändra blodflödet, fMRI-signalen och andra autonoma signaler och öka riskerna i samband med användning av nikotinplåster. Bedömningsverktyg: Historik och fysisk undersökning, inklusive EKG.
10. har QTc större än 450. Motivering: Haloperidol kan öka risken för Torsades de Pointes och QTc-förlängning. Bedömningsverktyg: EKG.

11. har något annat allvarligt medicinskt tillstånd som enligt utredarnas uppfattning skulle äventyra en individs säkerhet under deltagande. Motivering: Många sjukdomar som inte uttryckligen tas upp här kan öka risken eller ändra viktiga resultatmått. Bedömningsverktyg: Anamnes och fysisk undersökning av en IRP-kliniker och CBC, urinanalys, NIDA kemipanel (leverfunktionstester, elektrolyter, njurfunktion). Följande labbvärden kommer att resultera i uteslutning från studien:

    1. Hemoglobin < 10 g/dl
    2. Antal vita blodkroppar < 2400/mikroL
    3. Leverfunktionstester > 3 gånger normalt
    4. Serumglukos > 200 mg/dl
    5. Urinprotein > 2+
    6. Uppskattad glomerulär filtrationshastighet <60ml/min
12. gravid, planerar att bli gravid eller ammar. Motivering: Studieförfaranden och läkemedel som används i det nuvarande protokollet kan försvåra graviditet eller överföras till ammande barn. Bedömningsverktyg/-er: Uringraviditetstester kommer att utföras i början av varje skanningsbesök.

MAI kommer att behålla rätten att utesluta baserat på mindre extrema labbresultat. Efter att screeningprocessen har slutförts kommer MAI att ta hänsyn till all data som samlats in för att avgöra om det finns en befintlig medicinsk sjukdom som skulle äventyra deltagandet i denna forskning.