Hersennetwerken en vatbaarheid voor verslaving

• INSLUITINGSCRITERIA:

De opnamecriteria zijn als volgt:

1. Deelnemers moeten tussen de 18 en 55 jaar oud zijn. Motivering: Veel neurale processen veranderen met de leeftijd, inclusief de eigenschappen van en interacties tussen de drie hersennetwerken die in het onderzoek zijn beoordeeld. Daarnaast neemt de kans op moeilijk waarneembare medische afwijkingen, zoals stille herseninfarcten, toe met de leeftijd. Beoordelingsinstrument(en): rijbewijs, geboorteakte of andere door de overheid uitgegeven legitimatiebewijzen.
2. Deelnemers moeten rechtshandig zijn. Motivering: Sommige van de neurale processen die in dit protocol worden beoordeeld, kunnen in de hersenen gelateraliseerd zijn. Om mogelijke variantie te verminderen, moeten deelnemers rechtshandig zijn. Beoordelingstool(s): Edinburgh Handedness Inventory.
3. Deelnemers dienen in goede gezondheid te verkeren. Motivering: Veel ziekten kunnen zowel de fMRI-signalen als de neurale werking veranderen. Beoordelingstool(s): deelnemers geven een korte gezondheidsgeschiedenis tijdens telefonische screening, en ondergaan een medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek met een IRP-arts.
4. Deelnemers moeten vrij zijn van levenslange middelenafhankelijkheid en vrij zijn van middelenmisbruik in de afgelopen 2 jaar, voor welke stof dan ook, inclusief nicotine, alcohol, geneesmiddelen op recept en illegale drugs, volgens de diagnostische criteria van DSM-IV. Met betrekking tot tabaksgebruik mogen deelnemers geen huidige rokers zijn en mogen ze nooit langer dan 1 maand dagelijks roken. Bovendien zullen de MAI en/of PI hun medisch/wetenschappelijk oordeel van geval tot geval gebruiken om potentiële deelnemers te diskwalificeren voor deelname bij lagere gebruiksniveaus. Motivering: Misbruik of afhankelijkheid van drugs of alcohol kan leiden tot unieke CZS-deficiënties die de resultaten kunnen verstoren. Dit geschiktheidscriterium is vooral belangrijk in de huidige studie, die de neurobiologische processen onderzoekt die ten grondslag liggen aan de gevoeligheid voor drugsverslaving in de afwezigheid van en voorafgaand aan chronisch gebruik en de ontwikkeling van een dergelijke afhankelijkheid. Beoordelingsinstrument(en): De geautomatiseerde SCID en klinische beoordeling van middelenmisbruik/afhankelijkheid. Hoewel recreatief/intermitterend gebruik van alcohol en/of marihuana wordt getolereerd, worden personen uitgesloten van deelname als ze levenslange DSM-IV-diagnose van misbruik of afhankelijkheid krijgen.
5. Zowel mannelijke als vrouwelijke deelnemers zullen aan het onderzoek deelnemen.
6. Hoewel we de A/A-homozygoten en G/G-homozygoten op de rs16969968-locus zullen richten, zullen we ook toestaan ​​dat A/G-heterozygoten

ingeschreven worden in de studie. De inschrijving staat open voor alle raciale en etnische groepen, inclusief blanken, Afro-Amerikanen en Aziaten, evenals Latijns-Amerikaanse en niet-Hispanics, en we zullen ons best doen om alle raciale en etnische groepen op te nemen, zolang alle deelnemers voldoen aan de rs16969968 genotypecriteria. Motivering: De allelfrequenties op de rs16969968-locus variëren sterk tussen raciale en etnische groepen, waardoor het buitengewoon moeilijk is om een ​​evenwicht te bereiken tussen etniciteiten tussen de genotypegroepen. Met name het kleine A-allel van rs16969968 (het Risk-allel in de huidige studie), geassocieerd met een verhoogd risico op zwaar roken en nicotineafhankelijkheid, heeft een frequentie van 0,42 bij blanken, maar is zeer zeldzaam bij Aziaten (0,03) en Afro-Amerikanen. (0,07) (Saccone et al., 2010b). Daarom zullen we, uitgaande van Hardy-Weinberg Equilibrium, ongeveer 275 blanke proefpersonen moeten rekruteren om

voldoen aan het inschrijvingsdoel van n = 40 per genotypegroep (d.w.z. 40 A/A en 40 G/G), waarbij de A/A-homozygoten de beperkende factor zijn. Ter vergelijking: omdat de A/A zeer zeldzaam is bij Afro-Amerikanen (0,0049; of 49 op 10.000), zouden we meer dan 8.000 Afro-Amerikaanse proefpersonen moeten rekruteren om ons inschrijvingsdoel van n = 40 voor die etnische groep te halen; als we ons zouden richten op slechts 20 Afro-Amerikaanse proefpersonen in onze steekproef (dichter bij de verspreiding in de omgeving van Baltimore), zouden we nog steeds meer dan 4.000 Afro-Amerikaanse proefpersonen moeten rekruteren. De frequentie van de A/A-homozygoten in de Aziatische bevolking is zelfs nog angstaanjagender (0,0009; of 9 op de 10.000). Belangrijk is dat, omdat de associatie tussen de rs16969968-locus en de ernst van de nicotineverslaving is aangetoond in alle drie de etnische groepen in een recente meta-analyse (Chen et al., 2012), we beweren dat de raciale en etnische groepen die niet deelnamen aan de huidige studie zullen nog steeds profiteren van fundamentele, mechanistische kennis die is opgedaan met deze studie als deze wordt vertaald naar klinische behandeling en preventie van nicotinemisbruik en -afhankelijkheid in de toekomst. Het geschatte aantal te screenen potentiële deelnemers is 300. Beoordelingstools: lidmaatschap van een genotypegroep zal worden bepaald door middel van genotypering. Raciale en etnische groepslidmaatschap zal in eerste instantie worden bepaald door zelfrapportage. Daarnaast zullen we afstammingsinformatiemarkers onderzoeken om de zelfgerapporteerde etnische achtergrond te verifiëren en uit te breiden en om te testen op mogelijke modulerende effecten van specifieke genetische afstammingsgroepen met betrekking tot de rs16969968-effecten in onze gegevens.

UITSLUITINGSCRITERIA:

Deelnemers worden uitgesloten als ze:

1. zijn niet geschikt om een ​​fMRI-experiment te ondergaan vanwege bepaalde geïmplanteerde apparaten (cardiale pacemaker of neurostimulator, sommige kunstmatige gewrichten, metalen pinnen, chirurgische clips of andere geïmplanteerde metalen onderdelen), lichaamsmorfologie of claustrofobie. Motivering: MR-scanning is een van de belangrijkste meetinstrumenten die in het protocol worden gebruikt. Beoordelingsinstrument(en): Potentiële deelnemers vullen een vragenlijst voor MRI-screening in en ondergaan een interview met een MR-technoloog. Vragen over geschiktheid voor scannen worden doorverwezen naar de MR Medisch Veiligheidsfunctionaris. Toekomstige deelnemers zullen worden ondervraagd over symptomen van claustrofobie en tijdens hun eerste bezoek in de nepscanner worden geplaatst om te beoordelen of ze mogelijk moeite hebben met het verdragen van de opsluiting van de scanner en of ze in de scanner kunnen passen.
2. coagulopathieën heeft, een voorgeschiedenis heeft van huidige oppervlakkige of diepe veneuze trombose, musculoskeletale afwijkingen die het vermogen van een persoon om gedurende langere tijd plat te liggen beperken. Motivering: MR-scansessies vereisen dat deelnemers plat op hun rug liggen en ongeveer twee uur volkomen stil blijven. Omstandigheden die dat moeilijk zouden maken (bijv. chronische rugpijn, significante scoliose) of gevaarlijk (bijv. familiair hypercoagulabiliteitssyndroom, voorgeschiedenis van trombose) zullen uitgesloten zijn. Beoordelingsinstrument(en): Anamnese en lichamelijk onderzoek door een IRP-behandelaar, aangevuld met een proef liggend in de nepscanner om comfortproblemen te beoordelen.
3. hiv of syfilis hebben. Motivering: Hiv en syfilis kunnen beide gevolgen hebben voor het centrale zenuwstelsel (CZS), waardoor onnodige variabiliteit in de gegevens wordt geïntroduceerd. Beoordelingsinstrument(en): Orale HIV gevolgd door bloedtest als orale test + en RPR+ is (>1:8 zonder voorgeschiedenis van adequate behandeling).
4. gebruik regelmatig bepaalde voorschriften (bijv. antidepressiva, benzodiazepinen, antipsychotica, anticonvulsiva, barbituraten), vrij verkrijgbare medicijnen (bijv. verkoudheidsmedicijnen) of kruidenmedicijnen (bijv. Kava, Gingko biloba, sint-janskruid) die het CZS kunnen veranderen functie, cardiovasculaire functie of neuronaal-vasculaire koppeling. Motivering: Het gebruik van deze stoffen kan het fMRI-signaal en/of de neurale functies van belang in het huidige onderzoek wijzigen. Beoordelingsinstrument(en): Geschiedenis en uitgebreide screening van urinemedicatie om antidepressiva, benzodiazepines, antipsychotica, anticonvulsiva en barbituraten op te sporen. De MAI/PI zal van geval tot geval hun medisch/wetenschappelijk oordeel gebruiken.
5. gebruiken momenteel matige of sterke CYP3A4- of 2D6-remmers die nog niet onder andere uitsluitingscriteria vallen. Motivering: Remmers van CYP3A4 of 2D6 kunnen licht tot matig verhoogde haloperidolconcentraties veroorzaken wanneer ze gelijktijdig worden ingenomen, waardoor de kans op en/of de duur van bijwerkingen geassocieerd met haloperidoltoediening toenemen. Beoordelingsinstrument: Alle door deelnemers gerapporteerde medicijnen worden beoordeeld op hun effecten op CYP3A4 en 2D6. Daarnaast zullen we deelnemers instrueren om op studiedagen geen grapefruitsap (2D6-remmer) te consumeren.
6. een huidige of een voorgeschiedenis van neurologische aandoeningen hebben, waaronder, maar niet beperkt tot, convulsies, frequente migraine of op profylaxe medicijnen, multiple sclerose, bewegingsstoornissen, voorgeschiedenis van aanzienlijk hoofdtrauma of CZS-tumor. Motivering: Neurologische ziekten veranderen de CZS-functie en mogelijk ook de neuronaal-vasculaire koppeling die de basis vormt van het fMRI-signaal. Beoordelingsinstrument(en): anamnese en lichamelijk onderzoek door een gekwalificeerde IRP-arts, screening op geneesmiddelen in de urine voor anticonvulsiva niet bekend gemaakt door de anamnese. Voorgeschiedenis van hoofdtrauma met bewustzijnsverlies van meer dan 30 minuten of met post-concussieve gevolgen die langer dan twee dagen aanhouden, ongeacht bewustzijnsverlies, wordt uitgesloten.
7. een actuele of een voorgeschiedenis heeft van ernstige psychiatrische stoornissen, waaronder depressieve stoornis (een enkele episode uit het verleden met ten minste drie jaar symptoomvrij zonder medicatie is toegestaan), schizofrenie, bipolaire stoornis of aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD) of momenteel onder antidepressiva of antipsychotica worden behandeld. Motivering: Psychische stoornissen kunnen gepaard gaan met veranderingen in de structuur en/of functie van de hersenen. Beoordelingstool(s): geautomatiseerde SCID, Beck Depression Inventory, Beck Anxiety Inventory, ADHD Self-Report Scales voor volwassenen en klinische interviewbevestiging door clinicus.
8. cognitief gehandicapt of leergehandicapt zijn. Motivering: Cognitieve stoornissen en leerstoornissen kunnen in verband worden gebracht met een veranderde hersenfunctie in regio's die worden aangeworven tijdens de uitvoering van laboratoriumtaken. Cognitieve stoornissen kunnen van invloed zijn op iemands vermogen om geïnformeerde toestemming te geven. Beoordelingsinstrument(en): Geschiedenisonderzoek en Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence (WASI). IQ-schatting moet groter zijn dan of gelijk zijn aan 85.
9. significante cardiovasculaire of cerebrovasculaire aandoeningen hebben. Motivering: Dergelijke aandoeningen kunnen de bloedstroom, het fMRI-signaal en andere autonome signalen veranderen en de risico's in verband met het gebruik van nicotinepleisters verhogen. Beoordelingsinstrument(en): Anamnese en lichamelijk onderzoek, inclusief ECG.
10. QTc groter dan 450 hebben. Motivering: Haloperidol kan het risico op torsades de pointes en QTc-verlenging verhogen. Beoordelingsinstrument: ECG.

11. een andere ernstige medische aandoening heeft die volgens de onderzoekers de veiligheid van een persoon tijdens deelname in gevaar zou brengen. Motivering: Veel ziekten die hier niet expliciet worden behandeld, kunnen het risico verhogen of belangrijke uitkomstmaten wijzigen. Beoordelingsinstrument(en): anamnese en lichamelijk onderzoek door een IRP-arts en CBC, urineonderzoek, NIDA-chemiepanel (leverfunctietesten, elektrolyten, nierfunctie). De volgende laboratoriumwaarden leiden tot uitsluiting van het onderzoek:

    1. Hemoglobine < 10 g/dl
    2. Aantal witte bloedcellen < 2400/microL
    3. Leverfunctietesten > 3 keer normaal
    4. Serumglucose > 200 mg/dl
    5. Urine-eiwit > 2+
    6. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid <60 ml/min
12. zwanger bent, van plan bent zwanger te worden of borstvoeding geeft. Motivering: Onderzoeksprocedures en geneesmiddelen die in het huidige protocol worden gebruikt, kunnen zwangerschap bemoeilijken of worden overgedragen op kinderen die borstvoeding geven. Beoordelingstool(s): Urine-zwangerschapstesten worden uitgevoerd aan het begin van elk scanbezoek.

De MAI behoudt de discretie om uit te sluiten op basis van minder extreme laboratoriumresultaten. Nadat het screeningproces is voltooid, zal de MAI rekening houden met alle verzamelde gegevens om te beslissen of er sprake is van een bestaande medische ziekte die deelname aan dit onderzoek in gevaar zou kunnen brengen.