Redes cerebrales y susceptibilidad a la adicción

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Los criterios de inclusión son los siguientes:

1. Los participantes deben tener entre 18 y 55 años de edad. Justificación: muchos procesos neuronales cambian con la edad, incluidos los atributos y las interacciones entre las tres redes cerebrales evaluadas en el estudio. Además, el riesgo de anomalías médicas difíciles de detectar, como infartos cerebrales silenciosos, aumenta con la edad. Herramientas de evaluación: licencia de conducir, certificado de nacimiento u otras formas de identificación emitidas por el gobierno.
2. Los participantes deben ser diestros. Justificación: Algunos de los procesos neuronales evaluados en este protocolo pueden estar lateralizados en el cerebro. Para reducir la variación potencial, se requerirá que los participantes sean diestros. Herramienta(s) de evaluación: Edinburgh Handedness Inventory.
3. Los participantes deben gozar de buena salud. Justificación: muchas enfermedades pueden alterar las señales de fMRI, así como el funcionamiento neuronal. Herramientas de evaluación: los participantes proporcionarán un breve historial de salud durante la evaluación telefónica y se someterán a un historial médico y un examen físico con un médico de IRP.
4. Los participantes deben estar libres de dependencia de sustancias de por vida y libres de abuso de sustancias en los últimos 2 años, para cualquier sustancia, incluida la nicotina, el alcohol, los medicamentos recetados y las drogas ilícitas, de acuerdo con los criterios de diagnóstico del DSM-IV. Con respecto al consumo de tabaco, los participantes no deben ser fumadores actuales y nunca deben haber sido fumadores diarios durante más de 1 mes. Además, el MAI y/o el PI utilizarán su criterio médico/científico caso por caso para descalificar a posibles participantes de la participación en niveles inferiores de uso. Justificación: El abuso o la dependencia de drogas o alcohol puede dar lugar a déficits únicos del SNC que podrían confundir los resultados. Este criterio de elegibilidad es particularmente importante en el estudio actual, que examina los procesos neurobiológicos que subyacen a la susceptibilidad a la dependencia de drogas en ausencia de, y antes del uso crónico y el desarrollo de dicha dependencia. Herramienta(s) de evaluación: SCID computarizado y evaluación clínica de abuso/dependencia de sustancias. Si bien se tolerará el uso recreativo/intermitente de alcohol y/o marihuana, las personas serán excluidas de la participación si cumplen con el diagnóstico de abuso o dependencia del DSM-IV de por vida.
5. Tanto los participantes masculinos como femeninos se inscribirán en el estudio.
6. Si bien nos enfocaremos en los homocigotos A/A y los homocigotos G/G en el locus rs16969968, también permitiremos que los heterocigotos A/G

inscribirse en el estudio. La inscripción estará abierta a todos los grupos raciales y étnicos, incluidos los caucásicos, los afroamericanos y los asiáticos, así como a los hispanos y no hispanos, y haremos un esfuerzo para incluir a todos los grupos raciales y étnicos siempre que todos los participantes cumplan con los requisitos. Criterios de genotipo rs16969968. Justificación: Las frecuencias alélicas en el locus rs16969968 varían mucho entre grupos raciales y étnicos, lo que hace extremadamente difícil asegurar un equilibrio de etnias entre los grupos de genotipos. En particular, el alelo A menor de rs16969968 (el alelo de riesgo en el estudio actual), asociado con un mayor riesgo de tabaquismo intenso y dependencia de la nicotina, tiene una frecuencia de 0,42 en caucásicos, pero es muy raro en asiáticos (0,03) y afroamericanos. (0,07) (Saccone et al., 2010b). Por lo tanto, asumiendo el Equilibrio de Hardy-Weinberg, necesitaremos reclutar aproximadamente 275 sujetos caucásicos para

cumplir con el objetivo de inscripción de n = 40 por grupo de genotipo (es decir, 40 A/A y 40 G/G), siendo los homocigotos A/A el factor limitante. A modo de comparación, debido a que el A/A es muy raro en los afroamericanos (0,0049; o 49 en 10 000), necesitaríamos reclutar a más de 8000 sujetos afroamericanos para cumplir con nuestro objetivo de inscripción de n = 40 para ese grupo étnico; si apuntáramos a solo 20 sujetos afroamericanos en nuestra muestra (más cercana a la distribución en el área de Baltimore), aún tendríamos que reclutar a más de 4000 sujetos afroamericanos. La frecuencia de los homocigotos A/A en la población asiática es aún más desalentadora (0,0009; o 9 en 10.000). Es importante destacar que, debido a que la asociación entre el locus rs16969968 y la gravedad de la adicción a la nicotina se ha demostrado en los tres grupos étnicos en un metanálisis reciente (Chen et al., 2012), argumentamos que los grupos raciales y étnicos que no se inscribieron en el estudio actual aún se beneficiará del conocimiento básico y mecánico obtenido de este estudio si se traduce al tratamiento clínico y la prevención del abuso y la dependencia de la nicotina en el futuro. El número estimado de posibles participantes que se examinarán es de 300. Herramientas de evaluación: la pertenencia al grupo de genotipos se determinará mediante genotipificación. La pertenencia a grupos raciales y étnicos se determinará inicialmente mediante autoinforme. Además, examinaremos los marcadores de información de ascendencia para verificar y ampliar el origen étnico autoinformado y probar los posibles efectos moduladores de grupos de ascendencia genética específicos con respecto a los efectos rs16969968 en nuestros datos.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Los participantes serán excluidos si:

1. no son aptos para someterse a un experimento de IRMf debido a ciertos dispositivos implantados (marcapasos cardíacos o neuroestimuladores, algunas articulaciones artificiales, clavos metálicos, clips quirúrgicos u otras piezas metálicas implantadas), morfología corporal o claustrofobia. Justificación: la exploración por RM es una de las principales herramientas de medición utilizadas en el protocolo. Herramienta(s) de evaluación: los posibles participantes completarán un cuestionario de detección de resonancia magnética y se someterán a una entrevista con un tecnólogo de resonancia magnética. Las preguntas relacionadas con la idoneidad para la exploración se derivarán al responsable de seguridad médica de MR. Se preguntará a los posibles participantes acerca de los síntomas de claustrofobia y se colocarán en el escáner simulado durante su primera visita para evaluar la posible dificultad para tolerar el confinamiento del escáner y la capacidad de encajar en el escáner.
2. tiene coagulopatías, antecedentes de trombosis venosa superficial o profunda actual, anomalías musculoesqueléticas que restringen la capacidad de una persona para acostarse durante largos períodos de tiempo. Justificación: las sesiones de exploración por RM requieren que los participantes se acuesten boca arriba y permanezcan perfectamente quietos durante aproximadamente dos horas. Por lo tanto, las condiciones que lo dificultarían (p. dolor de espalda crónico, escoliosis significativa) o peligrosos (p. síndrome de hipercoagulabilidad familiar, antecedentes de trombosis) serán excluyentes. Herramienta(s) de evaluación: Historial y examen físico realizados por un médico de IRP, complementados con una prueba de estar acostado en el escáner simulado para evaluar los problemas de comodidad.
3. tiene VIH o sífilis. Justificación: tanto el VIH como la sífilis pueden tener secuelas en el sistema nervioso central (SNC), lo que introduce una variabilidad innecesaria en los datos. Herramienta(s) de evaluación: VIH oral seguido de análisis de sangre si la prueba oral es + y RPR+ (>1:8 sin antecedentes de tratamiento adecuado).
4. usa regularmente algunos medicamentos recetados (p. ej., antidepresivos, benzodiazepinas, antipsicóticos, anticonvulsivos, barbitúricos), de venta libre (p. ej., medicamentos para el resfriado) o medicamentos a base de hierbas (p. ej., Kava, Gingko biloba, hierba de San Juan) que pueden alterar el SNC funcional, función cardiovascular o acoplamiento neuronal-vascular. Justificación: El uso de estas sustancias puede alterar la señal de fMRI y/o funciones neuronales de interés en el presente estudio. Herramienta(s) de evaluación: Historial y examen completo de drogas en orina para detectar antidepresivos, benzodiazepinas, antipsicóticos, anticonvulsivos y barbitúricos. El MAI/PI utilizará su criterio médico/científico caso por caso.
5. actualmente usa inhibidores moderados o fuertes de CYP3A4 o 2D6 que no están cubiertos por otros criterios de exclusión. Justificación: Los inhibidores de CYP3A4 o 2D6 pueden aumentar de leve a moderadamente las concentraciones de haloperidol cuando se toman de forma concomitante, lo que aumenta la posibilidad y/o la duración de los efectos secundarios asociados con la administración de haloperidol. Herramienta de evaluación: Todos los medicamentos informados por los participantes serán revisados ​​por sus efectos en CYP3A4 y 2D6. Además, indicaremos a los participantes que no consuman jugo de toronja (inhibidor 2D6) en los días de estudio.
6. tiene alguna enfermedad neurológica actual o antecedentes de enfermedades neurológicas que incluyen, entre otros, trastornos convulsivos, migrañas frecuentes o medicamentos de profilaxis, esclerosis múltiple, trastornos del movimiento, antecedentes de traumatismo craneoencefálico significativo o tumor del SNC. Justificación: Las enfermedades neurológicas alteran la función del SNC y, posiblemente, el acoplamiento neuronal-vascular que forma la base de la señal de fMRI. Herramienta(s) de evaluación: Historial y examen físico realizados por un médico calificado de IRP, detección de drogas en orina para anticonvulsivos no revelados por el historial. Serán excluyentes los antecedentes de traumatismo craneoencefálico con pérdida de conciencia de más de 30 minutos o con secuelas post-conmoción cerebral de más de dos días de duración, independientemente de la pérdida de conciencia.
7. tiene algún trastorno psiquiátrico importante actual o antecedentes, incluido el trastorno depresivo mayor (se permitirá un único episodio anterior con al menos tres años sin síntomas sin medicación), esquizofrenia, trastorno bipolar o trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) , o están actualmente bajo tratamiento con medicamentos antidepresivos o antipsicóticos. Justificación: Los trastornos psiquiátricos pueden ir acompañados de alteraciones en la estructura y/o función cerebral. Herramienta(s) de evaluación: SCID computarizado, Inventario de depresión de Beck, Inventario de ansiedad de Beck, Escalas de autoinforme de TDAH para adultos y confirmación de la entrevista clínica por parte del médico.
8. tienen problemas cognitivos o problemas de aprendizaje. Justificación: el deterioro cognitivo y los problemas de aprendizaje pueden estar asociados con un funcionamiento cerebral alterado en regiones reclutadas durante la ejecución de tareas de laboratorio. El deterioro cognitivo puede afectar la capacidad de una persona para dar un consentimiento informado. Herramienta(s) de evaluación: Examen de antecedentes y Escala abreviada de inteligencia de Wechsler (WASI). La estimación del coeficiente intelectual debe ser mayor o igual a 85.
9. tienen condiciones cardiovasculares o cerebrovasculares significativas. Justificación: tales condiciones pueden alterar el flujo sanguíneo, la señal de fMRI y otras señales autonómicas, y aumentar los riesgos asociados con el uso de parches de nicotina. Instrumento(s) de evaluación: Historial y examen físico, incluido el electrocardiograma.
10. tienen un QTc superior a 450. Justificación: El haloperidol puede aumentar el riesgo de Torsades de Pointes y prolongación del QTc. Herramienta de evaluación: EKG.

11. tener cualquier otra afección médica importante que, a juicio de los investigadores, pueda comprometer la seguridad de una persona durante la participación. Justificación: muchas enfermedades que no se tratan explícitamente aquí pueden aumentar el riesgo o alterar medidas de resultado importantes. Herramienta(s) de evaluación: Historial y examen físico realizados por un médico IRP y CBC, análisis de orina, panel de química NIDA (pruebas de función hepática, electrolitos, función renal). Los siguientes valores de laboratorio resultarán en la exclusión del estudio:

    1. Hemoglobina < 10 g/dl
    2. Recuento de glóbulos blancos < 2400/microL
    3. Pruebas de función hepática > 3 veces lo normal
    4. Glucosa sérica > 200 mg/dl
    5. Proteína en orina > 2+
    6. Tasa de filtración glomerular estimada <60ml/min
12. embarazada, planea quedar embarazada o amamantando. Justificación: Los procedimientos del estudio y los medicamentos utilizados en el protocolo actual pueden complicar el embarazo o transferirse a los lactantes. Herramientas de evaluación: Se realizarán pruebas de embarazo en orina al comienzo de cada visita de exploración.

El MAI conservará su discreción para excluir con base en resultados de laboratorio menos extremos. Una vez que se haya completado el proceso de selección, el MAI tendrá en cuenta todos los datos recopilados para decidir si existe una enfermedad médica existente que comprometería la participación en esta investigación.