Radiothérapie + métronidazole vs radiothérapie seule pour améliorer les résultats du traitement du cancer du col de l'utérus avancé en Ouganda

Méthodes Un essai contrôlé par placebo en double aveugle a été utilisé pour déterminer l'efficacité et l'innocuité du métronidazole en complément de la radiothérapie par rapport à la radiothérapie seule pour le traitement des patientes anémiques atteintes d'un cancer avancé du col de l'utérus, mesurée par la réponse clinique.

L'unité de randomisation était une femme atteinte d'un cancer du col de l'utérus de stade IIIB à IVB et d'un taux d'hémoglobine de 12 g/dl ou moins. Ceux qui ont consenti à l'étude ont été inscrits et randomisés soit dans les bras radiothérapie et métronidazole (RT + MX), soit dans les bras radiothérapie et placebo (RT).

L'étude a été menée à la fois dans le département de radiothérapie et le département d'obstétrique et de gynécologie de l'hôpital Mulago, Kampala, Ouganda.

Les femmes éligibles pour l'inclusion dans l'étude étaient celles atteintes d'un cancer du col de l'utérus qui avaient un stade IIB à IVB histologiquement prouvé, aptes à la radiothérapie et une Hb de 12g/dl ou moins. Les femmes prenant un traitement au métronidazole pour d'autres raisons que la radiosensibilisation et celles ayant des antécédents de neuropathie ou d'hypersensibilité au métronidazole ont été exclues.

Un code de randomisation a été généré par un statisticien indépendant qui n'a pas participé à l'étude ni visité le site de l'étude. Le code de randomisation était ensuite placé dans une enveloppe opaque et scellée et transmis en copie au pharmacien du centre d'étude afin qu'il sache ce qu'il fallait mettre dans chaque enveloppe pour les participants à l'étude. Les enveloppes étaient conservées par le pharmacien de l'étude qui dispensait les médicaments. Le code devait être brisé lorsque l'investigateur principal estimait que le traitement en aveugle était nocif pour le patient, soit en raison des effets secondaires, soit en raison de l'absence de réponse, auquel cas il aviserait d'urgence le comité de sécurité et de révision des données en vue de briser le code pour ce patient particulier.

Le nombre total de participants à l'étude était de 40. Compte tenu de la nécessité d'avoir des nombres égaux à des points également espacés dans la séquence de l'étude, des blocs permutés aléatoires de quatre patients chacun ont été utilisés. La lettre A a été utilisée pour la radiothérapie et le métronidazole (RT+MX) et la lettre B pour la radiothérapie seule (RT). Les blocs étaient les suivants :

AABB - bloc numéro 1 ABBA - bloc numéro 2 BBAA - bloc numéro 3 ABAB - bloc numéro 4 BAAB - bloc numéro 5 BABA - bloc numéro 6 Les modalités de traitement comprenaient l'administration de radiothérapie plus l'administration de métronidazole ou de paracétamol. L'administration de la radiothérapie s'est déroulée en deux phases utilisant la téléthérapie et la curiethérapie. La première phase consistait en une téléthérapie via des portes parallèles opposées (la moitié de la dose en direction antéro-postérieure et l'autre moitié en direction postéro-antérieure) à partir d'une source de rayonnement Co-60, avec une dose totale de 50 Gy administrée en 25 fractions de 2 Gy/jour (du lundi au vendredi et repos le week-end) pendant cinq semaines. Les patients ont ensuite bénéficié d'une pause de 1 à 4 semaines avant de recevoir la deuxième phase de traitement. La deuxième phase était une curiethérapie à partir d'une source de Cs-137, au cours de laquelle une dose unique de 30 Gy était délivrée au point A à un débit de 2,55 Gy/heure pendant 7 heures et 50 minutes, via un tandem utérin et deux ovoïdes vaginaux. En cas de sténose vaginale sévère au cours de la première phase, un applicateur cylindrique serait utilisé.

Les participants au bras de l'étude ont reçu 1 g (deux suppositoires) de métronidazole par rectum 30 minutes avant la radiothérapie pour chaque autre séance de radiothérapie et il a été omis pendant les deux jours de repos du samedi et du dimanche. Les participants du groupe témoin ont reçu 500 mg (deux suppositoires) de paracétamol comme placebo des jours similaires. L'étude a été menée pendant la journée.

Les suppositoires de métronidazole et de paracétamol semblaient identiques en termes de couleur, d'odeur et de forme. Bien que l'emballage soit similaire, il avait des étiquettes différentes. Ils étaient donc distribués prêts à l'emploi et hors emballage et chaque patient recevait deux suppositoires en une séance.

L'évaluation subjective de la réponse des symptômes cliniques chez les patients de l'étude a été effectuée chaque jour sur le système de notation du service de radiothérapie de Mulago pour la réponse au cancer (Kigula-Mugambe 2001). La réponse a été classée en 4 niveaux comme suit ; Grade 1 : réponse complète (aucune tumeur cliniquement observée et tous les symptômes et signes ont disparu) Grade 2 : réponse partielle (au moins 50 % des symptômes et des signes ont disparu) Grade 3 : aucune réponse (les symptômes et les signes n'ont pas changé avec traitement) Grade 4 : Progression de la maladie avec le traitement (symptômes et signes à la fin du traitement pires qu'au début du traitement) La mesure de la régression tumorale a été faite par une échographie transabdominale en mode B en temps réel qui était à la fois au début et la fin de la téléthérapie. Elle visait à mesurer le diamètre transversal le plus large, l'épaisseur et la longueur de la tumeur cervicale. Le volume de la tumeur a ensuite été calculé par l'échographe. Les patients devaient avoir une vessie pleine avant l'échographie. La réponse tumorale locale a été mesurée à l'aide de la formule ci-dessous Réponse tumorale locale = {(Volume A - Volume B)/Volume A} X 100 % Où A était le volume de la tumeur au début du traitement et B était le volume de la tumeur après le cours de la téléthérapie .

Les complications ont été évaluées subjectivement à l'aide du glossaire franco-italien (Fl) des complications de la radiothérapie de mars 1990 comme suit :

Grade 0 : Aucune complication. Grade 1 : Complications légères (symptômes/signes mineurs ne nécessitant pas de traitement ou nécessitant un simple traitement ambulatoire) Grade 2 ; Complications modérées (elles nécessitent une hospitalisation mais sans interruption de traitement).

Grade 3 : Complication sévère (complications pénibles qui entraînent une interruption du traitement et/ou une morbidité menaçant le pronostic vital, par ex. formation de fistule) Niveau 4 : Complications entraînant la mort/l'issue fatale